on style="line-height: 1.75em;">众所周知，克莱森重排（Claisen Rearrangement）{attr}3226{/attr}是一类非常重要的C-C键构建反应。如今，科学家们基于Lewis酸、氢键供体和氮杂环卡宾，已经实现了立体选择性的Claisen重排。然而，由于取代基效应，这些反应往往仅限于几类特定的底物（图1a）。相比之下，烯丙基醚可以通过Claisen重排对丙炔酸酯进行分子间加成。但遗憾的是，Claisen重排中间体易分解，发生[1,3] σ-重排反应（图1b）。另一方面，由于烯丙基醚的反应活性较低，所以需要在反应中加入过量的丙炔酸酯（>10 equiv），从而降低了反应的原子经济性。总而言之，其根本原因就在于氧的亲核性不强，电负性高，导致C-O键极性强，中间体稳定性较差。在此基础上，韩国汉阳大学的Seunghoon Shin教授课题组设想能否选择一个亲核性更强而电负性不太高的原子（如硫）？如果可行，那么底物的反应活性会更高，同时极性较弱的C-S键也会抑制中间体II的分解。近日，他们在J. Am. Chem. Soc. 上报道了Au(I)催化的丙炔酸酯的分子间不对称硫代烯丙基化反应，成功地构建了一系列高对映选择性的1,4-二烯体系。该反应的关键在于硫鎓离子诱导的Claisen重排，这也是迄今为止首次报道的鎓离子中间体的对映选择性Claisem重排。
图1. 研究背景及本文工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.首先，作者对反应条件进行优化（图2）。在(R)-DM-Segphos(AuCl)2（5 mol%）和AgNTf2（5 mol%）的催化作用下，将芳基硫醚6和丙炔酸甲酯1溶于1,2-DCE中，并在室温下反应3 days，结果显示能以82%的收率得到目标产物7，且没有观察到[1,{attr}3116{/attr}。随后，作者筛选了不同的丙炔酸酯，结果表明丙炔酸酯的空间位阻越大，反应的对映选择性越佳。此外，与供电子的芳基硫醚相比，缺电子的芳基硫醚会显著地提高反应的产率和对映选择性。在筛选了R1、R2取代基、配体和配对阴离子等条件后，最终以92％的产率和93％的ee值得到所需产物7。
图2. 条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.在最优条件下，作者对硫醚的底物范围进行了考察（图3）。各种苯乙基衍生物（6b-6d）、带有保护基的伯醇（6f、6g）取代的硫醚都能兼容该反应，无论是产率还是对映选择性都得到了良好的结果，并且作者发现烯丙基的E,Z-构型会影响产物的绝对构型（如：(E)-6b和(Z)-6b反应分别得到(S)-7b、(R)-7b）。同时该反应对醇（7e）、酯基（7h）、酰胺（7l−7m）、磺酰基（7i）、卤原子（7n）和炔基（7r-7s）等官能团均具有很好的耐受性。此外，该反应也可以用于构建季碳立体中心（图4），以较好的收率（75-89%）和优异的对映选择性（86-99% ee值）得到目标产物（10a-10f），且(E)-9f能以3 mmol规模进行反应。值得一提的是，该反应还能耐受酰亚胺（10g）、伯醇（10h）、甲硅烷基（10i）和膦酸酯（10j）等官能团。当C2和C3位都带有取代基时，反应得到的产物12会自发地消除一分子烯烃生成五元环内酯13（图5）。
图3. 底物拓展一。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图4. 构建季碳立体中心。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图5. 底物拓展二。图片来源：J. Am. Chem. Soc.接着，作者对Claisen重排产物进行衍生化，以证明其在有机合成中具有重要的应用价值（图6）。如图6a所示，硫醚(S)-10f经间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）氧化、SmI2还原便可脱去含硫官能团；在Ni催化剂或Cu(I)-Grignard试剂的存在下，磺酰基底物能够进行交叉偶联反应，且在反应过程中手性保持不变；也可以经自由基取代、分子间取代、碘内酯化、Suzuki偶联等反应进一步衍生化。
图6. 产物衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.为了验证该反应是由[3,3] σ-重排反应（即协同过程）进行的，作者设计了交叉实验（图7）。在相同的反应条件下，两种不同的底物同时与丙炔酸叔丁酯进行反应，有意思的是，反应的1H NMR粗谱中并未观察到交叉产物，而是得到了各自σ重排的产物。史晓东课题组报道的炔基芳基硫醚的硫代烯丙基化反应是通过Au(I)物种与底物发生分子间氧化加成进行的（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 6915-6920），于是作者选择两种不同的末端烯丙基硫化物，并将其分别在史晓东课题组报道的反应条件和本文的反应条件下进行反应，结果并没有得到交叉产物（图7B、7C），从而证实了该反应是通过协同过程（即[3,3]σ-重排）进行的。
图7. 交叉实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.在验证了反应的协同性后，作者对反应进行了动力学分析（图8）。研究表明反应对烯丙基硫醚6a是零级相关，这表明6a能够可逆地抑制Au(I)催化剂；相反，对丙炔酸酯1和催化剂都是一级相关。接着，作者根据Hammett线性自由能相关原理，通过改变芳基上取代基的电子效应得到了不同的速率常数k（M/min），并发现零级速率常数k与芳基的σp密切相关，从而证明了吸电子取代基有利于该反应的进行。
图8. 反应动力学和Hammett线性自由能相关研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.最后，作者提出了可能的反应机理（图9）。金阳离子络合物II更倾向于与烯丙基硫醚6络合得到静息态中间体I，该可逆抑制作用是避免金阳离子络合物II过早分解，从而可以与丙炔酸酯1络合生成中间体III，后者与烯丙基硫醚6进行加成得到中间体IV，然后经关键的Claisen重排得到中间体V，此步骤是该反应的转换限制性步骤，接着脱去金阳离子络合物并得到产物7。尽管该反应的速率与硫醚的浓度无关，但硫醚中芳基取代基的电子效应会显著地影响反应速率。值得一提的是，在相应的氧醚反应中，反应得到了大量副产物24（91%），即通过中间体III脱去一分子{attr}3124{/attr}得到；而在硫醚的反应中并没有检测到该副产物，表明该反应具有良好的化学选择性。
图9. 反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Seunghoon Shin教授课题组报道了Au(I)催化的分子间对映选择性硫代烯丙基化反应。该方法不仅可以避免先前报道中的副反应，其化学选择性、区域选择性和立体选择性都可圈可点，开拓了金催化鎓盐Claisen重排反应的新篇章。在底物拓展部分，除了正常产物外，作者还获得了内酯这一反常产物。同时产物也可以进一步衍生化，具有很高的应用价值。最后对反应机理的讨论同样也引人注目，特别是交叉反应、动力学研究和Hammett线性自由能相关，都值得有机化学研究者学习。Gold-Catalyzed Asymmetric Thioallylation of Propiolates via Charge-Induced Thio-Claisen RearrangementHanbyul Kim, Jiwon Jang, Seunghoon ShinJ. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09783
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