on style="text-indent: 0em; white-space: normal; text-align: justify; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">氟烷基硫醚（RFSR）具有独特的理化特性，已成为生物活性分子中的常见片段（如CF2H、CFH2和CH2CF3，Figure 1A）。目前，RFSR的常见合成途径涉及硫醇的亲电氟烷基化（Figure 1B，i）,或芳基/烷基亲电试剂与[M]-SRF亲核试剂的偶联（Figure 1B，ii）。然而，由于含RF的亲电/亲核试剂商业来源受限，并且反应涉及其他有毒、不稳定或昂贵的试剂，导致上述两种方法都有明显的局限性。近日，密歇根大学Melanie S. Sanford课题组开发了一种镍催化下由相应的硫代酯构建氟烷基硫醚的方法（Figure 1B，iii），该成果发表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c02950）。
（图片来源：ACS Catal.）
基于对镍催化的羧酸衍生物偶联反应的研究，作者提出了通过去羰基合成氟烷基硫醚的方法。最新研究表明，Ni(0)膦配合物催化（杂）芳基硫酯的脱羰C-S偶联可以产生（杂）芳基硫醚产物（Figure 2A）。作者以氟烷基硫酯作为起始原料提出了构建RFSR产物的可能催化循环（Figure 2B）：首先，Ni(0)催化剂与氟烷基硫酯氧化加成形成酰基Ni(II)中间体I（step i）；然后，羰基反插入生成Ni(II)(氟烷基)-(硫醇盐)中间体II（step ii）；最后，II经C-S键形成的还原消除步骤产生氟烷基硫醚并再生Ni(0)催化剂（step iii）。首先，作者利用二氟甲基硫酯1a转化为硫醚2a来开展研究（Figure 2C），并尝试了Ni(cod)2和单齿膦配体（PR3）的组合催化剂。然而，当用PPh3、P(o-Tol)3、PCy3或PBu3时，仅检测到痕量2a（<1%），原料1a基本未反应。接下来，作者进行了化学计量研究以确定反应中的问题步骤。室温下，用1eq. 1a处理Ni(cod)2/PnBu3的甲苯溶液形成(PnBu3)2Ni(SPh)(CF2H)（II-PnBu3，Figure 2D）。通过19F和31P NMR原位表征，II-PnBu3显示存在反式构型、CF2H和PBu3配体之间存在三键偶合（JPF=26.5 Hz）。II-PnBu3的形成暗示了催化循环中两个关键步骤的可行性：氧化加成（step i）和羰基反插入（step ii）。然而，将原位生成的II-PnBu3于130 ℃加热2 h后，未形成2a（step iii）。相反，与II-PnBu3相关的共振逐渐衰减，而未观察到可识别的有机产物。上述结果表明，F2HC-S键形成的还原消除具有挑战性，并且需要其他配体才能实现此步骤。
（图片来源：ACS Catal.）
据文献报道，1,1′-双-（二苯基膦基）二茂铁（dppf）对促进具有挑战性的还原消除特别有效。因此，作者用Ni(cod)2/dppf进行了类似的化学计量实验。50 ℃下，用1 eq. 1a处理Ni(cod)2/dppf的甲苯溶液1 h，消耗了70%的1a，形成了12%的2a（Figure 3A）；随后溶液在130 ℃加热1 h，以90%的收率生成了2a（Figure 3A）。接下来，作者考察dppf作为1a→2a催化转化的配体。在130 ℃甲苯中，以10 mol% Ni(cod)2/12 mol% dppf为催化剂，反应20 h可以58%的收率得到2a（Figure 3B）。通过进一步优化反应溶剂和时间，底物在THF中反应4 h以几乎定量的收率得到产物（Figure 3B）。
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者探讨了该转化的底物范围（Figure 4）。含给电子/中性取代基的芳基硫代酯可以良好的收率得到二氟甲基硫醚产物（Figure 4A）。醚、胺和酰胺等取代基是相容的。含吸电子取代基的芳基硫酯的收率较低，但4-氟硫酚衍生物除外。在这些体系中，主要副产物为二芳基硫醚，其可能是通过Ni(0)催化剂竞争性激活产物的芳基-硫键形成的。伯、仲和叔烷基硫醇也是该转化的有效底物（Figure 4B）。含巯基的生物活性化合物如卡托普利（2v）和硫代葡萄糖（2w）均可以良好的收率转化为相应的二氟甲基硫醚。在这些体系中，当产物收率适中时，其余为未反应的原料。此外，催化循环不需要外源碱。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者用该方法合成了一系列不同的氟烷基硫醚（Figure 5）。通过商业来源的RFCOOH和硫醇合成氟烷基硫酯后，均可以良好至极好的收率进行催化脱羰得到部分氟化的硫醚产物，还可以获得现有方法难以合成的产物。该方法的局限性是氟代衍生物（如SCF3、SCF2CF3）未能产生预期的氟烷基硫醚产物。CF3体系的化学计量研究表明反应中形成了Ni-CF3中间体。但是，加热这些物质时未检测到硫醚产物，表明S-RF还原消除仍是充满挑战的步骤。
（图片来源：ACS Catal.）
结语：
Melanie S. Sanford课题组开发了一种镍催化的脱羰偶联反应，可以将氟烷基硫酯转化为相应的硫醚，该方法利用商业来源的氟代羧酸作为稳定的氟烷基源来引入这些官能团，可以广泛应用于生物活性分子的结构修饰。
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