肽是一类快速发展的治疗药物，与传统的小分子药物相比具有许多优点，尤其是在靶向困难的蛋白质-蛋白质相互作用方面。然而，目前基于结构的设计方法主要局限于天然肽，不适合设计超越天然L-氨基酸的具有生物活性的环状拓扑结构。

近期，巴塞罗那科学技术学院Ernest Giralt组报告了一个可推广的框架，利用Rosetta的计算能力，在大规模骨架样品、侧链组成和能量评分方面，设计与蛋白质表面结合的杂环肽。为了展示该方法的适用性，我们开发了两种新的程序性细胞凋亡1（PD-1）抑制剂（PD-i3和PD-i6），PD-1是肿瘤学中一个关键的免疫检查点。

图片来源：Chem. Sci.

对PD-i3和PD-i6进行了全面的生物物理评估，以评估它们与PD-1的结合以及它们对内源性PD-1/PD-L1相互作用的阻断作用。

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最后，核磁共振对其溶液结构的解析证实了这种从头设计方法。

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参考文献：Target-templated de novo design of macrocyclic D-/L-peptides:discovery of drug-like inhibitors of PD-1

Chem. Sci.

DOI：10.1039/d1sc01031j

原文作者：Salvador Guardiola, * Monica Varese, Xavier Roig, Macarena Sánchez-Navarro, Jesús García and Ernest Giralt *