Pb催化的不对称Buchwald-Hartwig胺化反应得到轴手性C-N联芳基化合物

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阻转异构是由于分子绕轴自由旋转受阻而产生的，广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性配体中。具有轴手性的C-C联芳基化合物已经得到较为广泛的发展。但是对于具有轴手性的C-N联芳基骨架的研究还比较罕见。轴手性C-N联芳基骨架同样存在于许多天然产物、药物分子和手性配体中。合成这类分子的策略主要有非对映选择性的S_NAr反应、CPA催化的对映选择性加成和环化反应、杂芳烃的不对称C-{attr}3228{/attr}活化以及金属催化的炔烃的环化反应。

金属催化的N-芳基化是很有吸引力的策略之一。Kitagawa和Taguchi通过在Pb催化下实现了苯胺的N-芳基化得到了N-C壬二芳基阻转异构体并且具有高的ee值，但是在苯胺的邻位上必须有叔丁基的存在。中国科学技术大学顾振华教授团队通过分子内的Ullman胺化反应得到了阻转异构的C-N联芳基类化合物。近期，Wencel-Delord课题组发表了使用Csp²-高价碘试剂作为C源，吲哚类化合物作为N源，实现了分子间的Ullman C-N偶联得到了轴手性C-N联芳基化合物。然而通过芳基胺化反应来生成轴手性C-N联芳基化合物这一策略还尚未被发表。本文，青岛大学的刘人荣教授团队使用脒类作为起始原料在Pb催化下实现了分子内的C-N键偶联，通过{attr}3109{/attr}-Hartwig胺化反应得到了N-C轴手性联芳基阻转异构体。由于脒类存在互变异构和Z/E异构，对于对映选择性的控制将成为一大难点。

首先对条件进行优化。通过简单的两步就可以得到底物3a。使用I代替Br时，ee值有所下降。作者又对碱和配体进行了筛选，最后确定的反应的最佳条件为Pb(OAc)₂(5 mol%) 做催化剂，L1 (7.5mol%) 为配体，Cs₂CO₃ (1.2 equiv.) 作碱，甲苯为溶剂在60℃下反应18 h，以98%的产率和92%的ee值得到了目标产物。将催化剂的量下降至2.5 mol%反应收到的影响也不大。

在最佳反应条件下，接着对底物进行了拓展。在C-1号位上，使用CF₂Cl或C₂F₂代替CF₃时产率和ee值都有略微的下降，当使用烷基或芳基取代时，产率和ee值都有明显的下降。4a和4d的外消旋能垒分别为34.3和31.5 kcal/mol，这一结果也排除了热力学的因素导致ee值的下降。接着对2-溴苯基上的R取代基进行了探讨，在邻、间、对位上带有吸电子或给电子取代基时都能以较高的产率和ee值得到目标产物，二取代的产物也能很好的兼容。对于苯胺上的R¹取代基，当去掉对位的-OMe仅保留邻位的甲基或乙基时，产率会有略微的下降。当邻位甲基的邻位和对位带有不同取代基时的底物，也能较好地参与反应。此外把邻位的基团拓展到萘基、四氢萘基或者卤素原子取代等也能很好的反应。但是当底物类型为吲哚时，ee值大大下降，可能是由于空间位阻的减小。

受上述结果的启发，作者使用开发的策略进一步扩展了具有两个手性N-芳基轴结构的构建。作者首先得到5a在标准条件下进行尝试，以88%的产率，99% 的ee值以及>20:1的d.r.值得到了6a。当2-溴苯基上带有给电子取代基时，反应效果良好，但是当存在吸电子取代基时，非对映选择性有所下降。此外1,5-萘基二脒也反应良好，以高产率、高的对映选择性和高的非对映选择性得到了最终产物。