on style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">论文DOI：10.1021/jacs.1c07459本文首次提出了利用可见光生成激发态的零价钯催化剂对C-F键进行选择性活化的概念，实现了可见光诱导的钯催化下三氟甲基芳烃和芳基硼酸的选择性脱氟芳基化反应。机理研究表明激发态的钯络合物通过单电子转移途径促进了与C(sp3)-F键的氧化加成，生成了关键中间体α,α-二氟苄基钯络合物。这是首例利用过渡金属催化偶联实现的三氟甲基C(sp3)-F键选择性碳官能化的反应，也是首例激发态钯催化剂对C-F键的偶联反应。含氟有机化合物在生命和材料科学等领域具有重要应用，与国民生活、人口健康和国家安全息息相关，占有不可替代的地位。因此，如何快速高效地合成含氟有机化合物成为了有机合成关注的一个焦点。选择性脱氟官能团化可以由廉价易得的多氟化合物得到其他方法难以合成的少氟化合物，并在基础理论和持久性多氟化合物的降解上具有重要研究价值，目前受到了有机化学家们越来越多的关注。但是由于C-F键的强键能，相应的非活化C(sp3)-F键在简单骨架上（如三氟甲基芳烃，ArCF3）的直接官能团化反应却依然存在很大挑战，尤其是目前利用具有强大催化能力的过渡金属对非活化的三氟甲基C-F键进行直接官能团化的催化偶联反应一直都没有被实现，存在很大困难。三氟甲基芳烃廉价易得，是制备药物化学中具有重要应用价值的二氟烷基芳烃（ArCF2-FG）化合物的一种理想前体。总体上，对于三氟甲基芳烃的选择性C-F键活化目前可以通过三种不同的α,α-二氟苄基中间体实现：1）三氟甲基芳烃经双电子还原产生亲核性的α,α-二氟苄基负离子；2）强路易斯酸对三氟甲基芳烃选择性脱氟生成亲电性的α,α-二氟苄基正离子；3）三氟甲基芳烃经历单电子还原产生α,α-二氟苄基自由基。我们认为利用过渡金属对C-F键氧化加成实现三氟甲基芳烃C-F键活化是一种更具有发展潜力的策略。该策略不仅可以为C-F键活化提供新的思路，促进新机制的发现，为选择性非活化C(sp3)-F键官能化提供新的机遇，而且还可以实现上述策略不易实现的在药物化学中具有重要应用价值的ArCF2-Ar结构的合成。1）C-F键是与碳键合的化学键中的最强键，过渡金属对非活化三氟甲基中的C(sp3)-F键的氧化加成具有很高能垒，非常困难；2）反应生成的产物二氟烷基芳烃化合物中的C(sp3)-F键键解离能（BDE）弱于ArCF3，从而导致产物会继续脱氟，形成过度脱氟副产物。迄今为止，仅有通过零价镍络合物实现了对三氟甲基C(sp3)-F键的选择性氧化加成，但是在后续的催化反应过程中三氟甲基却发生了完全脱氟氢化反应。为了克服这一挑战，我们首次提出了利用可见光生成激发态的钯催化剂对C-F键进行选择性活化的概念（图1）：激发态的钯络合物通过单电子转移途径促进与C(sp3)-F键的氧化加成，并生成关键中间体α,α-二氟苄基钯络合物 [ArCF2Pd（Ln）X]。该物种进而与芳基亲核试剂发生转金属，然后还原消除生成目标产物ArCF2-Ar。▲图1. 利用可见光生成激发态的钯催化剂对C-F键进行选择性活化
我们以苯硼酸作为反应底物对三氟甲基芳烃进行了选择性脱氟芳基化的研究。经过反应条件优化确定了以Pd(tBu2PhP)2Cl2作为催化剂，Xantphos为配体，K3PO4为碱，12 W的蓝光LED为光源的反应条件。底物普适性考察显示，带有不同取代基的芳基硼酸和三氟甲基芳烃均可以兼容该反应，并获得中等产率（图2）。研究发现，三氟甲基芳烃的还原电势和取代基对其反应活性至关重要：还原电势介于-2.68 V到-2.27 V（vs Fc+/Fc in MeCN，图3）之间，并且芳环上没有吸电子共轭基团取代的三氟甲基芳烃1a，1k-1t具有良好的反应活性。▲图3. 底物还原电势（Ep vs Fc+/Fc in MeCN）
我们通过系列实验对反应机理进行了研究。31P NMR谱对反应体系的研究表明反应过程中产生了两种零价钯物种Pd(Xantphos)2 (A1)和 Pd(tBu2PhP)2 (A2) ，并且光照不会改变其状态（图4A）。光谱研究表明零价钯物种是反应体系中唯一对蓝光有响应的物种，并且激发态的零价钯物种可以与三氟甲基芳烃发生淬灭反应(图4B-E)。结合控制实验，我们推测A1可以吸收蓝光，是产生激发态催化剂的活性物种，而体系中的A2则可能充当了零价钯物种的“储藏室”，用来保证体系中活性催化物种的浓度，从而促进催化循环的顺利进行。最后自由基钟实验与EPR实验表明体系中存在二氟苄基自由基，说明激发态的零价钯物种与三氟甲基芳烃可能经历了单电子转移途径生成了相应的自由基（图4F）。基于以上研究，我们提出了激发态的零价钯经历单电子转移途径与C-F键发生氧化加成的历程（图5A）。而对于无反应活性的带有π-共轭体系的底物，我们推测配位性的杂原子可能与一价钯配位形成了稳定中间体II，其更倾向于发生电子回传回到基态而非碳氟键断裂（图5A）。在此基础上，我们提出了整个催化循环（图5B）：基态的零价钯络合物A经由蓝光照射生成激发态的零价钯物种，其与三氟甲基芳烃经历单电子转移途径发生C-F键断裂生成二氟苄基自由基III和一价钯C。C进一步捕获自由基III生成二氟苄基钯络合物D。D随后发生转金属和还原消除生成产物，并再生零价钯催化剂A。由于产物3与底物1有着相近的还原电势，会发生脱氟二聚形成副产物5，从而降低了反应效率。机理研究表明（图6），5的生成同样经历了单电子转移途径生成了自由基。该自由基进一步二聚生成了副产物5。为了进一步研究底物1a和3a碳氟键活化的选择性，我们进行了动力学实验。结果表明1a发生脱氟芳基化的速率是3a发生脱氟二聚速率的2.3倍。这一结果表明尽管1a和3a还原电势相近，但C-F键活化的选择性取决于整个催化循环。我们可以通过调控反应底物的浓度、配体、碱，以及反应底物的取代基和位阻等因素来调控催化循环中不同步骤的反应速率，从而解决体系中过度脱氟的问题。因此，即使1a和3a还原电势相近，我们也能通过不同反应参数的调控对过度脱氟进行有效的抑制。这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07459），第一作者为上海有机所的博士研究生罗运成。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院先导专项（B类）的资助。我们首次提出了利用可见光生成激发态的零价钯催化剂对C-F键进行选择性活化的概念，实现了可见光诱导的钯催化下三氟甲基芳烃和芳基硼酸的选择性脱氟芳基化反应。该反应条件温和，无需无外加{attr}3117{/attr}，适用于多种（杂）芳基硼酸和三氟甲基芳烃。但目前反应底物的适应性和效率有待进一步提高。机理研究表明激发态的零价钯络合物通过单电子转移途径促进了与C(sp3)-F键的氧化加成，生成了关键中间体α,α-二氟苄基钯络合物。上述概念的提出不仅为过渡金属催化的偶联反应提供了新思路，使得通过选择性C(sp3)-F键官能化获取少氟有机化合物有了更多可能，而且激发态钯催化剂对于惰性C(sp3)-F键的活化也将促进钯催化偶联反应的进一步发展。张新刚课题组隶属于中国科学院上海有机化学研究所，中科院有机氟化学重点实验室。课题组围绕有机氟化学领域，针对目前有机氟化学存在的重要科学问题，以过渡金属催化为手段，从新反应性、新成键模式和新功能的理念出发，通过新催化体系的建立和含氟试剂新反应特性的发现，发展高效安全、原子/步骤经济、可控构筑与转化含氟有机化合物的方法和理论，并进而实现含氟分子的功能化，合成特种含氟功能材料和具有生物活性的含氟分子。1）基于廉价含氟资源分子的催化偶联，发展可持续性的有机氟化学新反应；3）生物大分子选择性氟修饰及其在化学生物学中的相关研究。目前课题组已经建立了廉价含氟资源氟卤烷烃导向的催化偶联研究体系，发现了首例基于金属二氟卡宾的催化偶联反应，被国际同行称为“金属二氟卡宾”反应。http://xgzhang.sioc-f.cn/index.php。课题组因科研工作需要，拟招聘博士后1~2名，具体如下：（1）具有有机合成、金属有机络合物合成或者化学生物学研究背景的研究人员；（3）有较高质量的科技论文发表，具备中英文写作能力；（4）诚实守信、勤奋刻苦、团结合作，具有科研热情和进取心待遇面谈，有意应聘者请将个人简历、科研总结和文章发表目录发至xgzhang@sioc.ac.cnhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07459
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