- A+
金属铜催化未活化的烷基卤化物的交叉偶联反应历来具有挑战性，基于一价铜催化剂的双电子氧化加成过程进行的比较缓慢。此外，未活化烷基卤化物较低的还原电位（Ered < –2V vs SCE）阻碍了基态一价铜催化剂进行单电子转移（SET）过程。相比之下，二价铜催化剂对烷基自由基的捕获和随后的三价铜中间体的还原消除可以有效地进。鉴于此，近期已有相应报道应用烷基自由基形成的策略来使烷基卤化物能够参与铜催化的交叉偶联反应。例如，Fu 小组和 Peters小组开发了在光诱导的条件下产生激发态铜亲核中间体，其可以通过 SET 途径还原烷基卤化物。MacMillan 小组使用通过光氧化还原催化产生的硅烷基自由基来活化铜催化中的烷基卤化物。最近，Leonori课题组发现 α-氨基烷基自由基可以有效的实现铜催化烷基碘胺化反应。尽管取得了这些进展，但仍然需要发展一种能够通过铜催化将未活化的烷基卤化物与温和的有机金属试剂（例如烷基锌试剂）偶联的活化模式。
近几年来，辛辛那提大学刘巍教授团队一直致力于金属铜催化的交叉偶联反应。在研究当中发现在金属铜的催化下二氟甲基可以高效的转移到烷基自由基上，从而有效构建Csp3-CF2H 键。这种新的催化模式使该团队先后实现了金属铜催化脱羧二氟甲基化，苄基C-H键活化二氟甲基化以及脱氨二氟甲基化反应。在此研究基础上，该教授团队的蔡爱杰博士后和严文昊研究生发展了芳基自由基活化碳碘键，从而实现金属铜催化烷基碘的二氟甲基化反应。 在最优条件下，研究团队对一系列结构复杂生物具有相关性烷基碘底物的适用范围进行了考察。结果表明，单糖化合物，多种类固醇化合物，以及一系列药物化合物都可以高效转化为相应的二氟甲基取代的类似物。基于二氟甲基可以作为亲脂性氢键供体，是羟基，氨基及硫醇集团的生物电子等排体。因此这种金属铜催化的高效二氟甲基化方法可以快速合成一系列具有评估候选药物潜质的生物活性分子。 在该工作中，刘巍教授团队发展了一种芳基自由基活化策略，该策略利用芳基自由基快速攫取卤素的能力，从而允许未活化的烷基碘参与金属铜催化的交叉偶联反应构建一系列二氟甲基取代的复杂生物活性分子。作者并通过机理控制实验表明了芳基自由基和烷基自由基的存在，而芳基自由基快速攫取卤素是该反应顺利进行的关键。基于二氟甲基在药物中的潜在价值以及烷基卤化物的广泛可用性，该方法将在药物开发中得到广泛应用。同时，作者希望这种新颖的芳基自由基活化策略可以在构建碳碳键和碳杂键中得到广泛应用。 论文信息： Copper-Catalyzed Difluoromethylation of Alkyl Iodides Enabled by Aryl Radical Activation of Carbon–Iodine Bonds. Aijie Cai, Wenhao Yan,Chao Wang, and Wei {attr}3229{/attr}u* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202111993
目前评论：0