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细胞膜上的钾离子通道是一种横跨细胞膜能选择性转运钾离子的蛋白通道,其家族成员在调节神经递质释放、胰岛素分泌、平滑肌收缩、细胞增殖和凋亡等方面发挥重要作用。研究证明,干扰癌细胞内钾离子稳态可以加速癌细胞的凋亡。因此,癌细胞中钾离子的平衡已经成为抗癌药物研发的新靶标。 目前,能够模拟离子通道功能的人工离子转运体的研究受到了科学家们的广泛关注。其中,很多结构优化的体系被证明能在仿生细胞膜上实现高效、选择性、甚至门控的离子跨膜传输。然而,由于在细胞膜上的活性低或者缺乏癌细胞选择性,真正具有治疗价值的体系少之又少,大部分研究工作都局限于脂质体层面的研究。
近日,受自然界利用生物分子机器转运物质的启发,华东理工大学的包春燕教授和曲大辉教授合作,以人工合成的分子马达为跨膜结构,通过识别基团的接力传递和光驱动马达运动实现K+的高效跨膜传输,破坏癌细胞内K+平衡,诱导癌细胞发生caspase依赖性的凋亡。 在该项研究中,作者创新性地在一个光驱动可快速旋转的马达的定子两头对称引入两个K+识别基团,中间引入合适长度的柔性间隔基,使其单个分子就能插入磷脂膜中;通过设想的膜外离子抓捕、游入磷脂膜、接力传输和游出释放离子的一系列过程实现离子的跨膜传输;并且,膜内光驱动的马达旋转运动可提供额外的能量,加速离子的跨膜转运。分子动力学模拟、脂质体和膜片钳实验验证了提出机制的合理性,并显示光的驱动大大提高了离子的通道跨膜活性,使其能在细胞实验上展现优异的细胞毒性和癌细胞的选择性。一系列细胞凋亡机理研究证明,所设计的马达分子在细胞膜上通过光驱动马达旋转促进胞内钾离子外流,产生活性氧自由基,并从线粒体释放细胞色素c,最终诱导caspase依赖的癌细胞凋亡。该工作利用人工马达机器运动加速离子跨膜传输并促进癌细胞凋亡,为推进人工离子传输体系实现癌症和人类其它疾病治疗提供新的契机。 论文信息 A Light-Driven Molecular Machine Controls K+ Channel Transport and Induces Cancer Cell Apoptosis Huiting Yang,Jinhao Yi,Shihao Pang,Kai Ye,Zhicheng Ye,Qi Duan,Zexin Yan,Cheng Lian,Prof. Yi Yang,Prof. Linyong Zhu,Prof. Da-Hui Qu,Prof. Chunyan Bao 文章的第一作者是华东理工大学的博士研究生杨会婷和硕士研究生易瑾昊。 Angewandte Chemie International Edition

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