光动力治疗（PDT）是一种利用光敏剂和光活化过程来治疗疾病的方法，具有创伤小、无耐药性、毒副作用低等特点，在癌症和非恶性疾病治疗等领域有着广阔的应用前景。光敏剂被激活后可产生活性氧物种（ROS），引起细胞的氧化损伤，抑制和杀伤肿瘤组织的作用。然而，就像一把双刃剑，光敏剂的缓慢代谢会导致其在皮肤中的积累，一旦暴露在光下，持续产生的ROS可能导致包括光毒性/光敏反应在内的副作用，迫使患者在临床PDT治疗后长时间处于黑暗中。因此，如何使光敏剂在发挥治疗功能的过程中，快速降解为无毒的代谢产物，克服治疗后的光敏副作用，一直是PDT在临床应用中需要解决的难题。

北京大学化学与分子工程学院张俊龙教授课题组关注四吡咯化合物研究，近年来在仿生光收集天线分子和模拟生物光敏/催化过程方面取得了重要进展。四吡咯化合物的代谢与ROS的产生密切相关，如何实现氧化应激与分子降解的平衡是一项具有挑战性的任务。通过模拟叶绿素衰老和四吡咯辅助因子降解过程中的环裂解中间体，张俊龙课题组设计合成了一类具有β位开环结构的卟吩衍生物（图1），并将其命名为Beidaphyrin（BP）和Beidapholactone（BPL）。BP、BPL及其锌{attr}3185{/attr}（ZnBP、ZnBPL）展现出了强烈的近红外吸收特性以及高的ROS生成效率。更重要的是，在近红外光照射下，ZnBPL可以与原位生成的O₂^•−发生反应，有效转化为没有光细胞毒性的降解产物ZnBPD，而与此同时，通过II型途径产生的¹O₂不受影响，持续发挥PDT的功效。在活体实验中，使用水溶性ZnBPL(w)作为光敏剂能够抑制肿瘤生长，并在单疗程光照后失去PDT活性，在不牺牲疗效的前提下有效避免治疗后的光毒性反应，进一步提高PDT的安全性。

在碱性条件下，内酯基团开环后的两个羟基进攻相邻的氟形成两个新的五元环，得到具有seco-chlorin结构的BP分子，进一步的内酯化可以得到BPL（图2）。在此基础上，通过络合锌离子得到了ZnBP和ZnBPL。在连续光照下，ZnBPL的溶液颜色可以从绿色变为棕色，吸收光谱也发生显著变化，分离光反应产物得到ZnBPD。ZnBP和ZnBPL表现出较强的近红外吸收、发射特性和较高的活性氧生成效率。有趣的是，光反应产物ZnBPD在激发下既不能发射荧光（Φ_em < 0.1%），也没有敏化氧气产生¹O₂（Φ_Δ < 1%）。结合X射线单晶衍射，扭曲的结构是ZnBPD失去氧气敏化能力的决定性因素。

通过进一步修饰，得到了具有良好水溶性的ZnBPL(w)和ZnBP(w)。ZnBPL(w)在10分钟光照时间内便可迅速转化为ZnBPD(w)，并显示出良好的活性氧敏化能力（Type I + Type II），可作为一种潜在的可降解光敏剂用于光动力治疗（图3）。

光敏剂ZnBPL(w)和ZnBP(w)均有着较长的三线态寿命，可以有效敏化氧气产生ROS，而降解产物ZnBPD(w)表现出弱的三线态吸收，非辐射跃迁是其激发态能量耗散的主要途径（图4）。降解的机理研究表明，光转化的决定性物种是通过I型PDT产生的O₂^•−，而不是¹O₂，因此，ZnBPL(w)可以在不影响PDT功能的前提下实现光敏剂的氧化降解。

小鼠肿瘤模型表明，ZnBPL(w)作为一种可降解的光敏剂，在单次近红外光照射后能够有效抑制肿瘤的生长，治疗效果与使用不可降解的光敏剂ZnBP(w)相当。药代动力学实验结果表明，ZnBPL(w)可在光照治疗时快速转化为无毒的降解产物ZnBPD(w)并迅速代谢；光照后，在注射ZnBP(w)的小鼠中观察到了严重的光毒性反应，表现为运动能力下降和体温的显着降低。相比之下，ZnBPL(w)处理的小鼠没有表现出爪子的蜷曲和体温过低的迹象（图5）。因此，ZnBPL(w)光敏剂的使用可以在不牺牲疗效的前提下，有效避免光动力治疗后的光毒性反应。

综上，该研究利用一种全新的仿生策略设计了新一代PDT光敏剂，在实现良好治疗效果的基础上，有望彻底解决100多年来一直困扰PDT治疗的难题–––光敏副作用，提高PDT的安全性。