手性环丁烷化合物广泛存在于多种天然产物及结构导向的药物分子中，还是构建复杂分子的高效合成子。因此，手性环丁烷的合成在过去几十年中引起了合成化学家和药物化学家的广泛关注。烯烃的催化不对称[2+2]环加成反应是构建该类骨架最直接、有效的方法之一。其中，联烯与烯烃的高效不对称[2+2]环加成反应主要由过渡金属金催化体系及手性噁唑硼烷Lewis酸催化体系实现，但是烯烃的底物仅局限于连接有强供电子的N,O,S原子等活化烯烃、多供电子基取代苯乙烯衍生物及少部分多取代烷基烯烃，与苯乙烯的反应仍是挑战。难点主要是苯乙烯的反应活性低，易发生聚合且与催化剂之间缺乏强的相互作用。

在前期研究基础上，四川大学冯小明院士和刘小华研究团队利用课题组特色的手性双酰胺氮氧/Mg(II)配合物催化剂（冯催化剂）实现了联烯酰胺与烯烃的高效不对称[2+2]环加成反应，以高收率及高对映选择性得到一系列新型轴手性环丁烷化合物（图一）。

作者用含有双齿配位的噁唑烷酮导向基的联烯酰胺底物进行条件筛选时发现中心金属的种类与配体芳环上的取代基对反应影响较大。在最优条件下（Mg(NTf₂)₂/L₃-PiMe₂Br）进行底物扩展，弱活化和较小空间位阻的单取代或二取代苯乙烯甚至是非活化的脂肪烯烃均适用于该温和的手性路易斯酸催化体系。含乙烯基的各种生物活性分子也可以通过该高效的不对称[2+2]环加成反应进行后期修饰。（图二）

有趣的是，由于轴手性环丁烯产物的对称性，不同的过渡态可能导致形式上相同的对映异构体（图三）。为了更深入地了解反应过程，使用氘代苯乙烯进行氘代实验，产物中氘代亚甲基主要出现在酰胺基团的同侧。说明该反应可能主要以过渡态TS-A进行。后续的DFT计算表明，该反应是通过短寿命两性离子中间体分步机理进行的，S构型产物的形成在动力学和热力学上都是优势的。

综上，冯小明院士和刘小华研究团队实现了手性Lewis酸催化联烯酰胺与烯烃的不对称[2+2]环加成反应，为新型轴手性环丁烷化合物的合成提供了高效绿色的新路径。机理实验及DFT计算研究揭示了烯烃底物与配体中酰胺部分之间的p-p相互作用对于对映选择性的控制至关重要。