▲第一作者：李英姿；通讯作者：蓝宇，Ken. N. Houk；

通讯单位：郑州大学；

论文DOI：10.1021/acscatal.9b02085

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本文研究了铑催化 α，β-不饱和肟和烯烃合成取代吡啶的反应机理和区域选择性的来源，并比较了肟醚和肟酯反应活性的区别。研究发现 Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 催化循环比 Rh(III)/Rh(I)/Rh(III) 催化循环更有利，N-O 键可以被氧化性强的酯基活化从而发生迁移氧化加成反应形成 Rh(V) 氮卡宾化合物。

背景介绍

A．Rh(III)/Rh(I) VS Rh(III)/Rh(V)

Rh(III) 催化的 C-H 键活化反应被许多实验化学家和理论化学家广泛的研究， Rh(III)/Rh(I) 和 Rh(III)/Rh(V) 催化循环被提出和比较。反应通过还原消除构建新的 C-X 键时（X = C，N 或 O），需要化学计量的外部氧化剂将低氧化态铑化合物转化为活性催化剂，其催化循环通常为 Rh(III)/Rh(I) 机理。当有内部氧化剂时，Rh(III)/Rh(V) 催化循环也被提出。在反应实验中，金属铑的氧化态变化无法在实验中直观体现和观测，特别是对高价化合物 Rh(V) 中间体的生成/转化很难捕获，其反应机理需借助理论的手段对其进行研究和验证。

B．氧化导向基团

在很多反应中，许多 N-氧化物，N-酰氧基和 N-甲氧基，肼和亚硝基等官能团，不仅可以被当作导向基团，而且可以作为内部氧化剂。氧化导向基团已经成为有机合成反应中的一个强有力的策略，它消除了化学计量氧化剂的需求。氧化导向基团氧化性的强弱对催化剂的价态变化，产物以及产率都有重要的影响。理解其氧化活性和作用机制，在理论基础上进一步改善设计新型反应和催化剂至关重要。

研究出发点

取代吡啶是许多药物分子和生物化学中非常需要的基元结构。Rovis 课题组报道了一系列铑催化 α，β-不饱和肟和烯烃合成多取代吡啶类反应。与丙烯酸乙酯可合成 6-取代吡啶, 其反应产率高达 92 %，区域选择性为 99 %。用丁烯酸可得到高选择性的脱羧产物 5-取代吡啶。当不饱和肟酯换成肟醚时，没有检测到吡啶产物。铑(III)催化的 α，β-不饱和肟的 C-H 键活化一直被认为是 Rh(III)/Rh(I) 催化循环机理。对铑 (III)催化 α，β-不饱和肟的 C-H 键活化机理和区域选择性的进一步研究，可对此类反应提供有价值的信息和见解。根据实验现象，通过理论的方法研究比较氧化导向基团 N-OPiv 和 N-OMe 反应活性的区别，可理解氧化导向官能团在反应中的作用。

图文解析

▲Scheme 1. Rhodium-Catalyzed Reactions of α,β-Unsaturated Oximes and Alkenes.

▲Scheme 2. Plausible Catalytic Cycles for Rhodium-Catalyzed Reactions of α,β-Unsaturated Oximes and Alkenes

根据实验现象，提出了可能的反应机理。反应经过 C–H 活化、烯烃插入、去质子化反应可得到一个中性铑化合物 D。从中间体 D 出发，有三种可能途径生成目标产物。在 Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 催化循环机理 (path a)，O-N 键氧化加成，C-N 还原消除，1，5-氢转移可得到中间体 G，随后 β-氢消除得到产物。氢化物 H 经过还原消除后，可被 Ag(I) 氧化再生成活性催化剂 A。Rh(III)/Rh(I) /Rh(III) 催化循环包括两种路径。在 path c 中，中间体 D 经过还原消除产生 Rh(I) 中间体 E，随后发生氧化加成生成中间体 F。或者中间体 D 经过 β-氢消除和 N-H 键还原消除以生产 Rh(I) 中间体 K。随后 O-N 键氧化加成得到共同中间体 G。我们用 DFT 的方法对不同底物的 Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 和 Rh(III)/Rh(I)/Rh(III) 催化循环反应机理进行了计算研究。

▲Figure 3. Key intermediate and transition states for competition between the Rh(III)/Rh(I) and Rh(III)/Rh(V) catalytic cycles in rhodium-catalyzed reactions of O-pivaloyl oximes 1 and ethyl acry-late 2. Hydrogen atoms except for the transferring proton are omit-ted for clarity.

首先，我们研究了 O-pivaloy 肟酯 1 和丙烯酸乙酯 2 反应生成 6-取代吡啶 3 的反应机理(Figure 1,2)，比较了 Rh(III)/Rh(V)/Rh(I)和Rh(III)/Rh(I)/Rh(III) 的路径。Figure 3 显示了关键步骤的过渡态结构。七元环铑中间体 16 的 O-pivaloyl 官能团可作为氧化导向基团， O-N 键氧化加成生成 Rh(V) 硝基络合物。O-N 键氧化加成过程 (26-ts) 的吉布斯自由能比 β-氢消除 (36-ts) 和 C-N 还原消除过程(45-ts) 低了 12.3 和 27.6 kcal/mol。因此，Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 的反应路径更加有利。

研究发现，18 电子 Rh(V) 硝基络合物迁移插入到烷基铑键形成 C-N 键是一个快速的反应过程，而环烷基氨基 Rh(III) 化合物不能直接 C-N 还原消除生成新的 C-N 键。这与 Houk 组研究的结果类似， C(sp3)-Rh(III)-N 的环烷基铑络合物直接还原消除形成 C-N 键是非常困难的过程。

通过 NPA 分析发现，Rh(III) 中间体 16 中 Rh-C 和 Rh-N 键极为 0.60 和 0.48，表明 Rh-C 和 Rh-N 键键能较强。通过对中间体 16 的 FMOs 分析表明，中间体 16 的 HOMO 轨道主要位于 Rh-N 键的 dπ–pπ 反馈键，这表明 Rh-N 键的 dπ–pπ 反馈键的相互作用强。这一结果表明，环烷基氨基 Rh(III) 化合物的 C-N 键还原性消除的低反应性可归因于 Rh-N 键断裂需要极大的活性。

▲Figure 4. Gibbs energy profiles of Rh-catalyzed reactions of O-pivaloyl oximes 1 and crotonic acid 5 for formation of decarboxylated pyridines。

Figure 4 研究了 O-pivaloy 肟酯 1 和丁烯酸 5 反应生成 5-取代吡啶 6 的反应机理，计算表明，Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 的反应路径更加有利(path a，蓝色路径)。反应经过 N-O 氧化加成(55-ts)，C-N 还原消除 (57-ts) 和去质子化 (59-ts) 反应后，经过脱羧反应 (61-ts) 脱去一分子 CO₂，得到 5-取代吡啶产物。

▲Figure 5. Gibbs energy profiles of the product formation steps of rhodium-catalyzed reactions from O-methyl oximes 68 and ethyl acrylate 2.

在实验上，Rovis 课题组发现用肟醚代替肟酯作为反应物时，相应的吡啶产物没有被检测到。理论研究发现，Rh(III)/Rh(I)/Rh(III) 的反应路径 path b(77-ts，34.5 kcal/mol) 和 path c(87-ts，52.6 kcal/mol) 还是需要较高的能量。当 O-methyl 替代 O-pivaloyl 后， 在 Rh(III)/Rh(V)/Rh(I) 的反应路径中，Rh(III)76 化合物通过三元环过渡态 85-ts，N-O 键氧化加成生成 Rh(V) 化合物所需的活化自由能为 49.6 kcal/mol。该路径也是不利的，所以没有吡啶产物。

▲Figure 6. Optimized structures with the charge distributions and N–O bond orders for 1, 16, 26-ts, 68, 76 and 85-ts. The bond lengths are given in angstroms.

Figure 6 我们比较了肟醚与肟酯氧化活性的区别。通过键极和键长的比较发现，我们认为酯基 (O-pivaloyl) 是更好的离去基团。通过 NPA 电荷分析也可以发现， 肟酯化合物 76 O₃ 的电荷 (-0.42) 低于肟醚化合物 16 O₁(-0.47) 的电荷， 这主要是由于肟酯化合物 76 氧上的部分电荷转移到铑金属上，N-O 键变弱，因此，肟酯的氧化性比肟醚强。

▲Figure 7. Scans of the bond dissociation energies of oxime ester 1, oxime ether 68, and the corresponding coordination intermediates 16 and 76.

为了进一步揭示肟酯和肟醚之间的反应性差异，图7 显示了肟酯 1、肟醚 68 和相应的配位中间体 16 和 76 N-O 键长度与相对能量势能面扫描的线性关系。结果表明，当 N-O 键的长度增加时，化合物的相对能量也随之增加。肟酯 1 的能量增加率明显低于肟醚 68，说明酯基 (O-pivaloyl) 更容易被活化。我们还发现，与 Rh 配位可以激活相应的 N-O 键，肟酯通过与Rh配位，中间体 16 中的 N-O 键进一步被活化，从而有较高的氧化性。

▲Figure 8. Optimized geometries and Gibbs energies of the alkene insertion transition states. The values in parentheses are the corresponding NPA charges of the atoms。

最后，我们也研究了烯烃插入的区域选择性。NPA 电荷表明，在烯烃化合物中，C2 和 C4 有更强亲核性，因此会与铑优先形成 Rh-C 键。所以其区域选择性主要受电子效应控制。

总结与展望

该工作为铑 (III) 催化 C-H 键活化合成提供了理论基础，特别是对于氧化导向基团的选择提供了理论依据，为后续合成吡啶类化合物在催化剂和反应物方面的应用提供了很好的合成思路。

心得与体会

路漫漫其修远兮，吾家上下而求索。希望后续有更好的工作带给大家！

课题组介绍

蓝宇教授，郑州大学化学学院教授、博士生导师，研究方向为有机化学理论和理论有机化学。蓝宇教授获 2018 国家自然科学基金“优秀青年科学基金”支持，2018 年获重庆市自然科学奖一等奖（第一完成人），2016 年获“中国化学会青年化学奖”，2015 年获“中国化学会-物理有机化学新人奖”。在独立工作期间，蓝宇教授以通讯作者身份在包括 Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun. 等期刊发表科研论文共计 140 余篇，通讯作者论文累计被他人正面引用达 3500 余次。