在过去20年我们目睹了钯催化在形成C-C键，C-杂原子键中应用的进展。Pd(II)/Pd (0)催化可以与多种偶联剂发生转化反应，如有机锡和有机硼试剂；在Pd (II)/Pd(IV)催化中，从Pd(IV)进行的相对轻松的还原消除使得C-H键与各种亲电试剂（例如I2，Cl2，IOAc，PhSSPh，PhSeSePh和BzOOBz）反应，所以人们一直在寻找经济、高效的氧化剂使Pd (II)被还原为Pd (IV)，例如过氧化物。开发使用廉价和实用的氧化剂的C-H活化反应仍然是一个重大的挑战。直到最近发现游离脂肪酸的 β- 内酰化，过氧化物在自然功能团弱配位的C-H活化反应中的应用还未见报道。因此，本文作者通过利用过氧化物进行由弱配位的自然官能团指导的C-H活化反应，进而选择性地对β-C(sp³)-H酰氧基化。

图 1

首先作者以2-甲基丁酸为底物，TBHP作为过氧化剂对配体进行了筛选。在不加配体时，没有目标产物生成。基于之前的研究，作者将一系列不同的单N保护的β-氨基酸（MPAA）配体参与反应，最后发现使用含有环戊烷的配体L12，反应效果最佳，产率为61%。同时发现降低催化剂的量，会使产率下降。另外，当使用γ-氨基酸L15做配体时没有发生反应，表明六元螯合对于观察到的反应性很重要。

图 2

在最佳反应条件下，作者对底物进行了拓展，且范围较广。市售的2-甲基脂族酸（1a-1e）参与反应，都可以以较高的产率得到目标产物。另外，α-氢原子的脂肪族羧酸（1f）也可以参与反应。对于含有三元、四元、五元、六元环烷基的酸也可以较好的发生反应。含有苯基、苄氧基、脂基、卤素原子等官能化取代基的酸也可以反应。当存在α-季碳中心（1t-1ab）时，也可以反应，产率有略微的下降。值得注意的是，当有两个α-甲基时，反应依然呈现出单取代这是由于醋酸乙酯基团和羧酸基团的双齿螯合作用导致催化失活。残留的未反应酸底物可通过¹H NMR粗品检测，而在反应过程中未观察到β-内酯和β-羟酸等副产物。

图 3

作者将反应放大到3.0 mmol依然可以较好地反应。作者还进行了进一步的扩展，以分子内的方式合成有价值的内酯。虽然已报道了一个C(sp³)-H内酯化合成酸性衍生物的例子，但这种方法仅限于合成γ-内酯，且需要使用一个定向基团。作者很高兴地发现，通过简单地改变底物和去除Ac₂O，就可以得到所需的内酯化产物。

图 4

最后作者基于之前的研究提出了可能的反应机理。首先Pd(OAc)₂和配体结合形成LPd(Ⅱ)(OAc)配合物。在Na⁺的促进作用下，1与Pd成环生成int-Ⅰ，再氧化加成形成int-Ⅱ。int-II随后通过Ac₂O进行配体交换，从而生成int-III，最后进行还原消除得到目标产物。

图 5

综上所述在此，本文作者报道了一个新的环戊烯基单N-保护β-氨基酸配体使游离羧酸发生C(sp³)-H键β-乙酰氧基化和γ-、δ-和ε-内酰化反应。值得注意的是，过氧化物是这些反应的唯一氧化剂。与其他C-H活化方案相比，该反应具有以下几个关键优点:(1)在两个α-甲基存在下观察到单一选择性;(2)含α-氢原子的脂肪族羧酸与该方法相容;(3)首次实现了游离酸的内酯化反应，产生γ-内酯、δ-内酯或ε-内酯。

Ligand-Enabled Monoselective β‑C(sp³)−H Acyloxylation of FreeCarboxylic Acids Using a Practical Oxidant

https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c01214