JACS:镍催化的芳基酰胺与炔烃的C-F/N-H环化反应

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on style="text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">作为非活化的化学键,C−F键已被逐步地应用于多种有机转化中,这为发展新型合成方法提供了巨大潜力。到目前为止,化学家们报道了许多镍催化的芳基化合物与亲核试剂的交叉偶联反应。然而,以C−F键活化作为关键步骤的反应仍局限于交叉偶联反应。

 
在各种药物、天然产物和生物活性分子中,异喹啉-1(2H)-酮是重要的活性结构骨架。异喹啉酮的衍生物也可以作为关键中间体参与多种有机转化。近些年来,研究人员发展出多种简单高效的合成方法,其中一种直接方法是镍催化的芳基酰胺与炔烃C−I/N−H环化反应。近日,日本大阪大学Naoto Chatani和重庆大学蓝宇教授合作报道了镍催化的邻氟芳基酰胺与炔烃的C−F/N−H环化反应,以合成异喹啉酮衍生物(Scheme 1)。该路线的关键步骤是C−F键的活化。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.0c08512)。
 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

研究初期,在Ni(cod)2和配体dtbbpy作用下,作者以2-氟苯甲酰胺1a与二苯乙炔2a为模型底物,在100 ℃下于1,4-二氧六环中反应得到环化产物异喹啉3aa,NMR收率为97%(Table 1,entry 1)。随后作者筛选了配体、碱、温度等条件,发现在没有配体的情况下,该反应在40 ℃下进行六小时能以99%的收率顺利得到所需产物3aa(entries 2-14)。此外,使用1当量的弱碱(如Cs2CO3)同样可以97%的收率得到3aa(entry 16)。重要的是,该反应中仅区域选择性地活化邻位C−F键,而不会形成活化邻位C−H键的产物。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最优反应条件下,作者考察了2-氟苯甲酰胺的底物范围(Scheme 3)。邻、间、对位连有多种官能团的2-氟苯甲酰胺衍生物都可以顺利反应,并以良好至优异的收率得到异喹啉3ga3xa。该反应表现出优异的官能团相容性,如甲氧基、氰甚至游离的氨基和羟基都是兼容的。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

作者还研究了炔烃的适用范围(Scheme 4)。多种二(杂)芳基或者烷基乙炔都适用于该体系,以74%−94%的收率获得异喹啉酮3ab3af。不对称炔烃2g则区域选择性地形成异喹啉酮3ag

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

基于机理实验和DFT计算结果,作者提出了一个可能的催化循环(Scheme 7)。首先,碱攫取酰胺1的NH质子以生成酰胺盐阴离子A,其与Ni(0)反应形成配合物B,随后B经C−F键活化得到镍环C。炔烃插入C中的C−Ni键得到七元镍环D。最后,D经还原消除得到异喹啉酮3,并且再产生活性的Ni(0)。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总而言之:作者发展了镍催化的邻位氟取代的芳族酰胺与炔烃的C−F/N−H环化反应,得到了一系列异喹啉酮衍生物,其中C−F键的活化是反应的关键。该反应条件温和(60 ℃)且无需任何配体。


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