on style="white-space: normal; letter-spacing: 1px; line-height: normal; margin-left: 8px; margin-right: 8px;">▲第一作者：詹益周；通讯作者：舒伟
论文DOI：10.1038/s41467-021-21083-w 多取代烯烃是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、生物活性分子及材料分子中，同时也是其它官能团及手性中心的前体。如何区域及立体选择性的合成多取代烯烃是合成化学的一个研究热点。迄今为止，人们发展了众多的取代烯烃的合成方法，如经典的消除反应、Wittig反应及金属催化的碳金属化-偶联反应及烯烃复分解反应。虽然烯烃的合成方法有很多进展，但是三取代或者四取代的烯烃的立体选择性合成，仍然是一项挑战。镍催化炔烃的双碳化反应，一步可以同时形成两个相邻的C-C键，是合成复杂结构多取代烯烃的一种理想方法。总体来说，目前发展了三种不同的策略来解决上述问题 (图1)。第一种策略利用{attr}3189{/attr}对炔烃的加成反应形成烯基镍中间体，其与芳基金属试剂作用得到反式取代的烯烃 (图1a top)。该反应的底物范围只适用于末端芳基炔烃。第二种策略是通过炔烃的碳金属化过程形成烯基镍中间体，其与亲电试剂作用得到顺式取代烯烃 (图1a bottom)。这类方法往往需要通过底物的电性及位阻来调节区域选择性。在一些情况下，还需要引入额外的导向基团来提高区域选择性。上述的两种策略，往往需要使用高活性的有机金属试剂，且仅有炔烃的烷基芳基化及双芳基化过程的报道，并没有实现炔烃的双烷基化反应。第三种策略则是通过镍催化的炔烃与另一π电子组分的环金属化过程形成环状镍(II)中间体，随后发生σ键的复分解反应或者与有机金属试剂的转金属化过程，以及发生亲电偶联反应来构筑另一部分C-C键 (图1b)。目前发展的该类型反应往往也需要有机金属试剂参与，或者仅实现了分子内的反应。实现炔烃的分子间双烷基化反应很大的挑战性，因为该过程需要同时构建难度较大的两个Csp2-Csp3键。在以前的基础上，南方科技大学舒伟课题组设想通过串联炔烃与烯烃分子间的环金属化及其与烷基溴化物的交叉亲电偶联过程，一步连续形成两个Csp2-Csp3键，从而实现多烷基取代烯烃的区域和立体选择性合成 (图1c)。该成果近期发表于Nature Communications。作者首先选择1-己炔 (1a)，2-环己烯-1-酮 (2a)与1-溴丁烷 (3a)作为模板底物来验证上述设想 (表1)。通过一系列条件的筛选，作者最终选择在室温下使用NiBr2·DME (10 mol%)为催化剂，4-氰基吡啶 (5 mol%, A1)、无水CeCl3 (0.8 equiv)、KI (2.0 equiv)及1.5 equiv的水为添加剂，Zn (4.5 equiv)为还原剂，DMF (0.1 M)为溶剂作为标准反应条件，以64%的分离收率区域及立体选择性地得到目标双烷基化产物4a。对照实验表明上述催化剂、添加剂及还原剂对反应至关重要，去掉或者替换后产率会降低甚至不发生反应。接下来，作者对底物的范围进行了考察。首先，不同碳链长度的末端烷基炔烃都能转化为三烷基取代的烯烃 (4a-4c)。含有氯、酯基、酰胺取代的烷基炔烃也都适用于该反应 (4d-4h)。该方法同样适用于复杂结构的天然产物及药物分子地后期修饰中，如雌酮和奥沙普嗪的炔烃衍生物，都可以分别转化为三烷基取代的烯烃产物 (4i和4j)。当反应扩大至克级规模时 (10.0 mmol)，以67%的分离收率得到1.68 g目标产物4a。其次，给电子或者缺电子取代的末端芳基炔烃也适用于上述反应。含有对位、间位及邻位取代基的末端芳基炔烃都能得到相应的双烷基化烯烃产物 (5a-5l)。该反应产物的结构和立体化学通过5c的单晶结构得到确认。最后，该反应的底物范围也适用于非末端炔烃。含有不同取代基的1-芳基-2-烷基炔烃都能适用于该反应 (6a-6e)。产物的结构通过6b的单晶得到确认。该方法同时也能适用于双烷基内炔烃，以较好的收率和单一的立体选择性合成四个烷基取代基的烯烃化合物 (6f-6i)。▲图3. 炔烃顺式双烷基化反应烷基亲电试剂底物范围
随后，作者对两部分亲电试剂的底物范围进行了考察 (图3)。不同长度的脂肪碳链、芳基醚、烷基醚、卤原子等取代的烷基溴化物，都可以顺利发生反应生成相应的多取代烯烃产物 (7a-7l)。该反应对含有炔烃和烯烃的溴化物具有很好的兼容性 (7m和7n)。该反应也适用于对有机金属试剂敏感的酯基、酰胺等官能团 (7o-7r)。此外，二级烷基碘化物，也能以52%的收率得到相应的取代烯烃7s。另外，多种取代模式的环状、非环状的烯酮都能够很好地参与反应，实现炔烃的区域、立体选择性的双烷基化反应，得到对应的多烷基取代烯烃化合物 (8a-8i)。接下来，作者开展了一系列控制实验来探索反应的机理(图4)。首先，将体系中的水换为D2O时，以72%的收率、96%的氘代率、1:1的dr值得到羰基α位一个质子被氘代的产物6a-d。如果直接将未氘代产物6a放入上述含有氘代水的体系中，并没有α位氘代产物6a-d生成。当使用末端氘代的苯乙炔作为反应物时，以42%的收率得到5a-d，产物中羰基α位的质子并未发生氘代。上述实验表明羰基α位的质子在反应过程中来源于体系中的水。两种自由基钟反应以及TEMPO捕获实验表明，反应体系经历了烷基自由基过程。根据实验结果和文献先例，作者提出了可能的反应机理 (图5)。首先，锌还原Ni (II)得到Ni (0)。零价镍催化炔烃和烯酮发生环金属化得到中间体A。五元环金属化合物中间体A与七元环中间体B处于一个平衡状态。在Lewis酸 (CeCl3 or ZnBr2)的作用下，金属键断裂形成中间体C，该中间体发生质子化后形成新的Ni (II)中间体D。在锌粉作用下，D被单电子还原为Ni (I)中间体E。E与烷基溴化物经过分步的单电子氧化加成，经由中间体F形成Ni (III)中间体G。G发生还原消除得到最终产物及Ni (I)中间体。Ni (I)被锌还原成Ni (0)完成整个催化循环。综上所述，南方科技大学舒伟课题组首次发展了镍催化的炔烃、烷基卤代物及α,β-不饱和烯烃三组分交叉还原偶联，实现了对炔烃的区域和立体选择性的交叉双烷基化，从而合成多取代烷基取代烯烃。该反应实现了无导向官能团导向炔烃的选择性顺式交叉双烷基化，为多取代烯烃的合成提供了一种新的方法。同时，反应在室温条件下进行，也避免了使用对空气和湿度敏感的有机金属试剂。论文第一作者为南方科技大学化学系博士后詹益周，研究助理肖楠对该工作也有重要贡献，通讯作者为南方科技大学化学系舒伟副教授。该工作得到了国家自然科学基金、广东基础与应用基础研究基金、珠江人才计划和广东省催化重点实验室的大力支持。舒伟博士，副教授、课题组长、博士生导师。2005年本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；2010年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文29篇，其中JACS 3篇，ACIE 8篇，Nature Commun. 2篇，ACS Catal. 3篇，Chem. Sci. 1篇。授权专利2项，研究领域涉及可见光催化、过渡金属催化、不对称催化、微流体化学、自由基化学、药物化学等。 目前课题组在不对称催化、廉价金属催化、可见光催化及自由基化学等领域取得良好积累和多项成果，欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。
http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/。https://www.x-mol.com/news/447054。
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