德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs课题组ACS Catal.:一步反应直接合成三氟甲基氮丙啶衍生物

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在药物发现中,氟是重要的元素,约20%上市药物中含有氟原子。因此,研究官能团化的氟化砌块的合成是有机合成方法学的重要方向。三氟甲基氮丙啶(氮杂三元环)是最小的含氟氮杂环,它的合成同样引人入胜,而且通过三元环开环可以构建邻二胺类化合物。虽然目前有多种合成氮丙啶的方法,发展其三氟甲基化衍生物的合成方法仍然任重道远。

 

合成氮丙啶的方法有多种(Scheme 1),如有机试剂和亚胺的反应,三氟乙烯碘盐和胺的反应,炔烃的叠氮三氟甲基化反应然后和亲核试剂取代成环等。尽管已有这些进展,但氮丙啶的合成依然受限于特殊位置的取代。与之对应,催化的氟烷基化烯烃氮杂环丙烷化反应,一步就可以直接合成这类化合物。近日,德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs课题组报道了苯乙烯烃和亚胺基碘苯在光催化剂下直接发生氮杂环合反应,一步生成氮丙啶。相关论文发表在ACS Catal.(DOI: 10.1021/acscatal.0c04564)上。

 


Scheme 1 三氟甲基氮丙啶的合成

(来源:ACS Catal.

 

三氟甲基的强吸电子性质降低了烯烃的反应活性,使直接氮杂环丙烷化反应具有挑战性。作者最初选择催化剂时,底物α-三氟甲基苯乙烯1和亚胺基碘苯2的反应结果较差,优化后的收率仅有25%。在无金属催化的氮宾转移反应中,烯烃与氯胺T或与苯甲酰胺/二乙酰氧基碘苯反应,均未发现产物(Scheme 2)。因此作者推测,使用富含电子的氮宾{attr}3181{/attr}阴离子,可能会改善反应。

 


Scheme 2 金属催化或非金属催化的α-三氟甲基苯乙烯反应摸索

(来源:ACS Catal.



反应条件优化


表 1 反应条件优化

(来源:ACS Catal.

 

使用简单的Ru(bpy)3Cl2催化剂,收率可达81%(表1,entry 1),而且三氟甲基化的氮丙啶在反应条件下非常稳定,并没有随反应时间的延长而降解。反应温度提高至40 °C时,收率高达88%。其他催化剂如铱催化剂、曙红Y、基于吡喃鎓盐和吖啶的染料等与无催化剂的结果类似,收率在40%以下(表1,entries 4−6)。Bz-N3代替底物2后没有反应(表1,entry 7)。

 

底物研究


Scheme 3 光催化的氮宾转移反应的底物范围

(来源:ACS Catal.

 

建立起一步反应合成三氟甲基氮丙啶后,作者考察了反应底物的稳健性。对磺酰基部分,芳香环不同位置的取代基不影响反应收率(38),但烷基磺酰基取代的底物没有得到产物,底物2发生降解。在三氟甲基苯乙烯底物中,对位和邻位的卤素、烷基、氟烷基、醚等官能团,仅对产物收率有微弱影响,产物收率都很高(924)。含稠环芳香烃的底物收率有所下降(25)。杂环取代的三氟甲基苯乙烯收率中等(2628),氧杂多环底物收率较高(2930),但吡啶等含氮杂环没有得到产物。底物中含有二烯结构时,端基烯烃发生反应(31)。对于不同的含氟取代基,α-二氟甲基苯乙烯(32)可以顺利得到产物,长链的七氟丙基苯乙烯(33)收率显著下降,E-β-三氟甲基苯乙烯可以立体选择性生成2,3-二取代的氮丙啶(34)。邻位取代、吡啶杂环和烷基取代的烯烃(3537)没有主产物。

 

反应拓展


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Scheme 4 三氟甲基氮丙啶在有机合成中的应用

(来源:ACS Catal.

 

氮丙啶开环可以生成其他官能团化的产物(Scheme 4)。如氮丙啶3开环生成1,2-氨基3839;与胺反应生成1,2-二胺4041;与氰基反应得到β-氨基β-三氟甲基腈42,其可作为1,3-二胺的前体。

 

反应机理研究


表 2 对照实验

(来源:ACS Catal.

 

作者通过设置对照实验(表2),研究光催化剂是通过能量转移还是电子转移途径实现催化循环。还原淬灭剂如三乙胺、DABCO、Hantzsch二氢吡啶43,几乎完全抑制了反应。自由基淬灭剂如TEMPO、DMPO、DNP也抑制了反应,表明反应有中自由基中间体参与。(Ru(bpz)3)(PF6)2为能量转移催化剂,然而并没有显著影响收率,说明能量转移是次要途径,而电子转移在反应中起到重要作用。为进一步支持电子转移途径,作者对PhINTs进行了循环伏安测试,它的还原电势为-0.9 V(vs Ag/AgCl),适合于氧化淬灭途径。进一步的Stern−Volmer分析显示,Ru(bpy)32+2的存在下,接近扩散极限(kq = 2.1 × 108 M1 s1)。

 


Scheme 5 光催化下三氟甲基苯乙烯的氮杂环丙烷化反应的计算分析

(来源:ACS Catal.

 

基于对照实验和密度泛函理论(DFT)计算(Scheme 5),作者认为电子从激发态的光催化剂Ru(bpy)32+转移至PhINTs 2,只需要很小的活化就能得到自由基阴离子中间体INT1;然后,N−I键显著变长,脱去碘苯的自由基阴离子INT2加成到三氟甲基苯乙烯1上,生成中间体INT3;随后电子转移到氧化态的Ru(bpy)33+上,生成两性中间体INT4,然后发生环合反应生成产物3

 

总结

作者开发了苯乙烯烃和亚胺基碘苯在光催化剂下直接发生氮杂环合反应,一步生成氮丙啶。该反应的关键机理为亚胺基碘苯氧化了激发态光催化剂Ru(bpy)32+,生成了氮宾自由基阴离子,其作为活性中间体,环合后生成了一系列氟化氮丙啶。这个反应适用底物范围广、收率高,开创了直接有效的氮宾反应。



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