on style="white-space: normal; letter-spacing: 1px; line-height: normal; margin-left: 8px; margin-right: 8px;">▲第一作者：易明君
通讯单位： 兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室 论文DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c00242 近日，兰州大学许鹏飞、徐国强课题组在ACS. Catalysis上发表了题为“Photoinduced Metal-Free α-C(sp3)-H Carbamoylation of Saturated Aza-Heterocycles via Rationally Designed Organic Photocatalyst”的最新研究论文。本文在徐国强、许鹏飞老师的共同指导下，由易明君、张欢馨、肖腾飞、张继华等同学倾情打造。
如果对许鹏飞、徐国强老师课题组的研究工作感兴趣，请关注课题组网页：该论文首次报道了一种简洁、高效地设计并合成新型有机光催化剂的策略，并应用于光氧化还原催化的饱和氮杂环C(sp3)-H键直接氨酰化反应，合成了一系列具有环胺骨架的酰胺类化合物。饱和含氮杂环广泛存在于生物碱、临床药物和手性助剂等功能分子中，而氮杂环中C(sp3)-H键的直接官能团化为合成复杂且有价值的氮杂环化合物提供了一条简洁、高效的途径。我们猜想是否有可能开发一种简单有效的方法，将药物中普遍存在的酰胺官能团直接安装到饱和含氮杂环上。尽管目前有多种途径可以构筑酰胺键，例如胺的直接酰化、Ugi反应、有机金属试剂对异氰酸酯的加成以及金属催化的偶联等等，但通过C(sp3)-H键直接官能团化的方式将酰胺官能团引入到饱和含氮杂环骨架中仍然非常具有挑战性。尽管有一些便宜的过渡金属催化剂和有机染料用于光催化有机合成，但大多数光催化反应依赖于过渡金属铱或钌的配合物，这些贵金属催化剂通常存在价格昂贵、合成步骤复杂且污染最终产物等缺点。为了解决过渡金属催化剂的这些缺点，我们将目光转移到已经被广泛应用于荧光探针、光伏材料、光电材料等领域的有机D-A骨架荧光分子上，并借鉴贵金属光催化剂的结构特征，设计并合成了一种基于萘酰亚胺骨架的新型有机光催化剂，并成功地应用于含氮杂环骨架C(sp3)-H键的直接官能团化研究中。我们首先选择氮苯基吡咯烷（1a）和叔丁基乙腈（2a）为模板反应底物，MANI为光催化剂进行反应。不幸的是，我们只能得到少量的目标产物。因此，为了增加光催化剂的催化效果，我们认为合理地设计和修改该荧光分子骨架是非常有必要的。基于对光催化剂性质和特点的分析，发现一个好的光催化剂往往需要具有以下几种特点：根据这些规则，我们用具有芳香稳定性的咔唑基团取代了荧光分子结构中的二甲胺基，开发了新的光催化剂Cz-NI。值得兴奋的是，当使用新设计的有机光催化剂Cz-NI时，C(sp3)-H氨酰化反应的效率得到了极大地提升，最终以99%的产率得到目标产物。接下来，利用最优条件，对该反应的普适性进行了考察。一系列取代的N-苯基吡咯烷都可以在光催化剂Cz-NI的作用下很好地参与该反应。在苯环对位带有吸电子基团的底物，如氟化物(3b)、氯化物(3c)、溴化物(3d)，可以以优异的产率转化为目标产物。然而，当用给电子取代基如甲基时，反应24小时后仅以23%产率的得到目标产物(3e)。一些具有药用价值的官能团，如氰基(3f)、酯基(3g)、三氟甲基(3i)和酰胺基(3j)，在该反应条件下具有良好的耐受性。
另外，苯环间位带有甲氧基(3l)、硫代甲基(3m)和甲基(3n)等给电子基团时，该反应也能顺利进行，并以良好的产率得到相应的目标产物。此外，苯环邻位卤素取代的N-苯基吡咯烷底物也适用于该反应，并以80-96%产率(3k，3o-3q)得到目标产物。除了吡咯烷衍生物，其它环胺在这种转化中也有很好的耐受性。例如，哌啶(3r)和吗啉(3s)衍生物在该条件下以良好至优异的产率形成目标产物。此外，双环胺(3t)和六至九元氮杂环(3u，3v，3w，3x)也能很好地参与反应。但我们发现此策略不能将酰胺基引入到具有缺电子的吡啶基团（3y）和大位阻基团上（3z）。接着，我们对异腈类底物的范围进行了研究。直链和环状烷基取代的异腈都能顺利地发生反应，以良好至优异的产率(4a-4f)得到相应的氨酰化产物。除了烷基取代的异腈之外，一系列在苯环对位带有给电子取代基(4h)或吸电子取代基(4i，4j)的N-芳基异腈也能很好地参与该反应。为探讨苯环上取代基的空间位阻效应对该反应的影响，我们选用(2，6-二甲基苯基)异腈为反应底物，最终以75%的收率获得了相应的产物(4k)。此外，稠环芳烃取代基的异氰，如2-萘异腈，也能以良好的产率得到目标产物(4l)。为了证明该方案在有机合成中的潜在应用价值，我们首先进行了放大量反应。在5 mmol的规模下，利用流动光反应装置，该反应可以以72％的产率得到目标产物。另外，我们实现了苯环对位C（sp2）-H键的直接苄基反应，以77％的收率将有价值的2-羟基-5-硝基苄基片段成功连接到该骨架中。在三氟化硼乙醚的作用下，可以将产物中的叔丁基进行脱除，生成具有环胺骨架的伯酰胺化合物6。为了进一步研究反应的机理，我们进行了一系列的机理验证实验。首先通过荧光淬灭实验证明了是五氟硝基苯淬灭了激发态的光催化剂。另外，明显的动力学同位素效应表明C-H键的断裂是该C（sp3）-H氨酰化反应的限速步骤。我们利用在反应体系中加入甲醇来捕捉环状亚胺中间体，并通过高分辨质谱检测到了该中间体与甲醇的反应产物。除此之外，在体系中加入O18标记的水，并通过HRMS发现了带有O18原子的产物，这表明产物中羰基的氧原子来自光催化过程产生的水。基于以上机理实验，我们推测了该反应的反应机理。最初，Cz-NI（I）在可见光照射下到达其激发态。 激发态的Cz-NI具有较强还原性[E1 / 2（+ P / * P）= -1.67 V]，在与五氟硝基苯混合后，可以给出一个电子并生成氧化态的Cz-NI和五氟硝基苯自由基阴离子（VI）。所得的氧化态Cz-NI（III）[E1 / 2（+ P / P）= 1.01 V]是一种强氧化剂，能够与胺（1a）发生单电子转移从而回到基态，同时生成胺自由基阳离子（IV）。随后，胺自由基阳离子（IV）与五氟硝基苯自由基阴离子通过氢原子转移（HAT）过程生成关键的环状亚胺中间体（V）与硝基苯阴离子中间体（VI）。最后，异腈作为亲核试剂，在与水的共同作用下进攻亚胺中间体（V）形成中间体（VI），最终通过异构化生成目标产物3a。此外，由硝基苯阴离子脱水生成的亚硝基苯（VII）还可以经历第二次还原反应，最终转化为五氟苯胺。总之，我们找到了一种设计有机光催化剂的规则，成功地合成了具有良好光化学性能的有机光催化剂Cz-NI，并应用于饱和含氮杂环骨架的α-C（sp3）-H直接氨酰化反应研究中。利用这种新策略，在无过渡金属参与、无需偶联剂和极端温度的条件下，成功合成了一系列结构新颖的α-胺基酰胺化合物。
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