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己{attr}3137{/attr}骨架是一类重要的有机单元，广泛存在于天然产物和活性药物分子中。此外，己内酰胺还常常被用于合成结构复杂的氮杂环类和多环氨化合物的关键中间体。因此，发展高效、简洁的合成方法构建该类骨架已成为合成化学的重要研究内容，对生物医药、生命科学等领域的发展具有重要的理论意义和实际应用价值。在早期的研究中，该类分子的合成主要是通过经典的 Beckmann 重排实现的。近年来，黄学良、张绪穆、丁奎岭以及加泰罗尼亚化学研究所的 Kleij 课题组分别采用直接构筑 C-N 策略，通过羧酸或类似前体的分子内或分子间酰胺化反应实现了己内酰胺类化合物的有效合成（反应式1a）。
最近，南通大学化学化工学院吴新星课题组开发了利用简单易得的甲基酮为底物，在温和的条件下，通过串联有序的 Michael 加成/酮α-芳基化过程，选择性的合成一系列多官能团化的酰基化己内酰胺类似物。此研究的挑战性在于首次利用[6+1]环加成策略，通过同一位点双重的 C-C 键形成实现七元环状己内酰胺（反应式1b）。
反应式1 首先，作者以甲基丙烯酰胺1a与苯乙酮2a作为底物进行条件的筛选和优化，使用5 mol%的乙酸钯作为催化剂，10 mol%的三(2-呋喃基)膦作为配体，5.0 equiv 的叔丁醇锂作为碱，90 °C条件下，在0.1 M的二氧六环溶液中反应以72%的产率分离得到苯甲酰基官能团化的七元环状己内酰胺类衍生物3a（表1）。 表1 在最优的条件下，作者对甲基酮底物的适应范围进行了探究。苯环上无论含有吸电子或给电子基团的甲基酮底物都可以有效地与该反应体系兼容。此外，含有杂环结构的甲基酮也具有良好的反应活性，可以在最优条件下得到相应的产物（表2）。 aReaction conditions unless otherwise noted: 1a (0.2 mmol), 2 (0.3 mmol), PdCl2 (5 mol%), P(2-furyl)3 (10 mol%), tBuOLi (1.0 mmol), dioxane (2.0 mL, 0.1 M), 90 °C, 4 h under argon atmosphere conditions. 表2 为了丰富产物的官能团多样性，作者进一步考察了芳基酰胺类底物的使用范围。结果显示，芳环上含有烷基、烷氧基以及卤素官能团的底物均能够很好地参与反应；N-烷基和苄基底物对于该反应体系也均有效（表3）。 aReaction conditions unless otherwise noted: 1 (0.2 mmol), 2a (0.3 mmol), PdCl2 (5 mol%), P(2-furyl)3 (10 mol%), tBuOLi (1.0 mmol), dioxane (2.0 mL, 0.1 M), 90 °C, 4 h under argon atmosphere conditions. 表3 最后，为了证明了该反应体系的实用性，作者尝试了克级反应，成功进行了3.0 mmol规模的实验，以64%的产率分离得到目标产物3z。此外，作者通过Wittig反应、还原反应、环氧化反应等对产物进行了进一步的衍生转化，分别以满意的收率分离得到相应的衍生化产物（表4）。 表4 总结：南通大学化学化工学院吴新星团队通过有序的 Michael 加成/钯催化酮α-芳基化过程，开发了一种快速构建各种酰化己内酰胺的新方法。与传统方法相比，该方法通过甲基酮底物在同一位点形成双 C-C 键的策略更具挑战性。此外，由于环状己内酰胺骨架的重要性，该方法可能为天然产物或活性药物分子的合成提供有价值的应用。该研究工作得到了南通大学高层次人才计划(03083031)和南通大学大型仪器开放基金等基金的大力支持。 Selective synthesis of acylated caprolactam via sequential Michael addition/palladium-catalyzed alpha-arylation of ketones Xin-Xing Wu, Hao Ye, Ming Li, Jianing Qian, Hong Dai and Yujun Shi Org. Chem. Front., 2021, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D0QO01323D
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