环扩展反应制备环状类肽 - 化学定制合成网

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今天给大家分享一篇最近发表在Journal of the American Chemical Society上的研究，题为：Cyclic Poly(α-peptoid)s by Lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS)-Mediated Ring-Expansion Polymerization: Simple Access to Bioactive Backbones，文章的通讯作者是波尔多大学的Colin Bonduelle教授与图卢兹大学的Pierre Verhaeghe教授。

环状聚合物是一类独特的大分子，由于环化带来的“双重约束”使其在溶解度、结晶度、流体力学体积和降解性等方面不同于线性聚合物。近年来，如何高效合成环状聚合物引起了人们的极大兴趣。到目前为止，合成环状聚合物的方法主要有三种，其中两种路线都需要先聚合出线性聚合物，随后再通过端基偶联进行环化，但由于长链分子的两端发生碰撞的几率较低，合成效率通常较低，而第三种方法称为环扩展聚合(REP)，其效率要高得多。REP通过使用特定的催化剂/引发剂体系，通过不断插入环状单体，实现环的扩增。本文中作者利用LiHMDS实现了N-羧基环内酸酐（NCA）在极性溶剂DMF中的活性环扩展聚合（图1），并以肌氨酸衍生单体（Sar-NCA）作为模型分子对其聚合机理进行了研究，同时展示了所得的环状聚多肽可用作抗菌{attr}3223{/attr}，表现出较好的抗菌活性与酶耐受性。

图1. LiHMDS介导的NCA的REP反应示意图

首先，作者分别实施了以正己胺、LiHMDS为引发剂的Sar-NCA的开环聚合，并通过SEC与MALDI-TOF质谱分别表征了两者的保留体积与端基结构。如图1A所示，SEC曲线中前者的保留体积低于后者，且MALDI-TOF显示后者的端基为图1B所示的螺环结构，两者共同说明LiHMDS能够引发NCA开环聚合获得环状聚合物。为了进一步验证生成的聚合物为环状拓扑结构，作者尝试对环状聚合物进行酸性条件下的水解，发现处理后的聚合物保留体积明显变小，这也证明聚合物具有环状结构（图1下）。因此作者完成了首例在极性溶剂DMF里实现的NCA环扩展开环聚合。同时作者通过多次补加单体的实验证明了聚合具有活性特征。

图2. REP反应的环状类肽产物表征

根据上述实验结果，作者进一步提出了如图3所示的开环聚合反应的历程， LiHMDS首先拔去NCA分子α-C上的质子，将单体活化为中间体A，随后A异构化为B伴随着电荷从α-C迁移到羧基氧上，进而羧基氧负离子进攻另一分子单体形成中间体C，进而发生脱羧反应形成中间体D，最后发生分子内成环反应，并且实现含有电荷分离基团（5-OH-DHE）的中间体E，在末端的电荷相互作用下形成扩环反应的环状引发剂F，随后进行不断的环扩增反应，直到最后一步发生脱羧反应形成链末端为螺环结构的环状类肽J。作为验证，如图4所示，作者通过质谱捕捉到了其中的一些关键中间体。