JACS|利用主客体相互作用实现大环关环反应

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今天给大家分享一篇最近发表在Journal of the American Chemical Society上的研究,题为:Selective Macrocycle Formation in Cavitands,文章的通讯作者是The Scripps Research InstituteJulius Rebek, Jr教授。

高效的合成大环分子具有较高的挑战性,主要原因在于长链分子的两端发生碰撞的几率较低。合成大环分子的一个重要策略是设法使分子内环化的速度高于分子间反应速率,使用高稀释条件可以一定程度上实现这一点,但过程中需要使用大量溶剂或者极缓慢的添加反应物,制备周期较长。另一类辅助大环成环的策略是模板效应,主要通过某些化学或生物过程控制前体的构象,使其形成一个有利于关环的预组装体。一些主体分子如葫芦脲等能够将长链烷烃分子包合于疏水空腔之中,迫使其采取弯曲的状态从而使链的两端在空间位置上发生靠拢,促进关环反应的发生。本文中,作者利用具有疏水空腔的主体分子(Cavitand1)实现了长链线性二醛化合物的分子内Adol缩合反应(图1)。

1. 主体分子以及关环反应示意图


如图2所示,作者发现将二醛小分子与主体分子1按照11简单超声混合即可以生成络合物。核磁共振的谱图显示的生成的复合物主要有两种(Complex Acomplex B)。作者通过2D COSY核磁共振谱揭示了复合物的结构:两种复合物中疏水烷基链均埋入到主体分子的疏水空腔中,但不同的是,复合物A相对动态,其中二醛分子能够在空腔内自由的滑动,而复合物B则较为静态,这是因为二醛分子形成的水合醛与主体分子空腔边沿较为紧密的结合,复合物AB的比例为32

2. 主体分子与二醛分子生成的两种复合物示意图


随后作者展示了室温下将二醛前体2b与主体分子1在适中的浓度下混合,并且在传统的Adol缩合反应催化体系的介导下,即可以较高的转换率专一性的生成大环烯醛目标产物3b,而不会生成二聚体4(图3。当保持其他条件相同,将体系浓度降至极稀,且不加入主体分子1时,原料仍然具有较高的转化率,但产物既非3b也非4,而主要以低聚物的形式存在。以上对照实验显示,上述模板法对于此体系的关环反应不仅是高效的而且是难以用经典高稀释条件所替代的。

3. 主体分子介导的Adol缩合关环反应


接下来作者对反应底物进行了一系列拓展,从结果上看,该体系对于介导12-17元环的形成都具有较好的效果(除去11元环,作者推测原因在于其链较短,在疏水空腔中包埋过深,无法与催化剂作用),此外硫、氧等杂原子的引入也不会对关环与否产生显著影响(图4)。

4. 主体分子1介导的Adol缩合关环反应的底物适用性


综上所述,本文基于主客体相互作用,通过含有疏水空腔的主体分子1实现了二醛化合物的分子内Adol缩合反应,高选择性的制备出了一系列环状醛类分子。该体系对多种不同链长的线性二醛分子都表现出良好的产率和选择性。作者指出主体分子1辅助大环关环的原理在于其疏水空腔可以通过包合的方式诱导二醛分子链末端靠得更近,从而促进关环反应的发生。


作者:XW  审校:WGQ

DOI: 10.1021/ jacs.0c12302

Link: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c12302


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