on style="line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">论文DOI：10.1038/s41467-022-29327-z 近日，加拿大皇家科学院院士、麦吉尔大学李朝军（Chao-Jun Li）教授（个人主页：http://www.cjlimcgill.ca）研究团队报道了一种简单高效的光促进无过渡金属催化的非活化二芳基酮直接脱羰化偶联策略。与已建立的环状酮的光促进脱羰化和非环状酮的固相光促进脱羰化不同，该反应主要经历了由DMSO和t-BuOK介导的光促进酮和DBU之间单电子转移 (SET) 形成芳基自由基阴离子中间体的过程，最后通过脱除CO2生成二芳基化合物（图1）。该体系无传统金属和无光敏剂，室温条件下通过光促进非活化二芳基酮双C-C键切断合成了一系列联芳基化合物，且适用于丙磺舒衍生物和工程塑料PEEK模型化合物直接脱羰化，更加说明该方法具有很好的普遍性和实用性。碳碳键的切断和形成已成为有机合成、生物质转化和药物化学领域中结构修饰的重要策略。近年来，碳碳键的切断和转化领域已经取得了显著的研究进展。在已发展体系中，通过羰基化合物（如醛、芳酰氯、硫酯、酯和酸酐）的C-C键切断脱羰化构建新的C-C键已成为一种非常有效的碳碳键切断和重建方法。由于联苯在医药、农用化学品、颜料、天然产物等广泛领域的广泛应用，通过二芳基酮脱羰过程制备联芳基化合物，引起了人们的广泛关注。然而，由于C-C键的固有特性（非极性、热力学稳定和动力学惰性），采用双惰性C-C键切断策略实现非活化二芳基酮的直接脱羰化仍然存在很大的挑战。近年来，实现二芳基酮直接脱羰化构建联芳基类化合物的催化体系主要包括铑、镍或钴等金属催化剂，该反应主要经历了氧化加成、还原消除及原位释放CO过程（图2）。然而，这些方法有一定的局限性，例如需要传统金属催化剂、高温（> 140 oC）反应条件或额外的导向基团。光化学反应因其新颖的转化途径、高效、环境友好和反应条件温和等特点而备受人们的关注。其中，光促进惰性C-C键高选择性的切断是有机合成中一种高效且强大的成键工具。然而，光促进非环状化合物的C-C键断裂，特别是光促进惰性的二芳基酮类化合物的C-C断裂的研究相对较少。因此，开发一种直接、高效、无需过渡金属催化的光促进非活化二芳基酮脱羰化构建新的C-C键的方法将具有重要的研究意义和学术价值。▲图2 过渡金属催化非活化二芳基酮的直接脱羰基化反应
（1）发展了一种简单高效的光促进非活化二芳基酮的直接脱羰化策略。（2）该体系具有无需传统金属催化、无需添加光敏剂、反应条件温和、官能团耐受性好、底物适用范围广等优势。（3）与已建立的光促进环状酮脱羰化体系及固相光促进非环状酮的脱羰化体系的反应过程不同，该反应主要通过由DMSO和t-BuOK介导的光促进酮和DBU之间单电子转移 (SET)过程形成芳基自由基阴离子中间体，其随后发生CO2脱除形成最终目标产物联芳基类化合物。在最佳反应条件下（二芳基酮（0.1 mmol）、DBU（2 equiv.）、t-BuOK（1.25 equiv.）在 DMSO（1.5 mL）、H2O（80 μL）室温下氩气氛围中光照（254 nm）、36 h），我们考察了该反应体系的底物适用性。如图3所示，多种含有给电子取代基或拉电子取代基的不对称苯环甲酮类化合物、单边多取代的二芳基酮类化合物、杂环二芳基酮类化合物均表现出高的反应活性，通过光促进双C-C键切断过程以中等到高收率得到相应的联芳基类产物，体现了该体系的底物适用性广、官能团兼容性好等特点。随后，我们进一步研究了该脱羰化反应在药物后期衍生化的应用性。如图3所示，在无水条件下，以NaOH代替t-BuOK，丙磺舒衍生物3可顺利发生脱羰化转化并以38%的产率得到相应的联芳基产物4（图4-1）。聚苯醚酮（PEEK）作为一种重要的工程塑料，广泛用于涂料、增强材料等领域。然而，其废弃物难降解问题导致环境中废物逐渐积累增多。因此，将废弃的PEEK转化为高附加值的的芳香族类化合物引起了人们的广泛关注。该体系对PEEK 模型化合物5和7具有良好的适用性，可将其高效转化成相应的联芳烃类化合物6和8，收率分别为71%和73%（图4-2）。▲图4 丙磺舒衍生物和聚苯醚酮 (PEEK) 模型化合物的转化
为了探究该反应的机理，我们进行了相关的控制实验（图5）。首先，在标准条件下以1s和1u的混合物为底物进行了分子间竞争反应的研究，只得到产物2s和2u，未检测到脱羰交叉偶联的产物。而且以1w为底物时，仅得到产物2w而没有检测到其他位置（例如，2, 6, 2', 3'）的偶联产物（图 5a），这表明该光驱动的脱羰化是通过分子内过程进行。其次，我们进行了自由基捕获实验：在标准反应条件下，向反应体系中加入1当量自由基抑制剂TEMPO后，2u的产率显着降低；当使用2 equiv的TEMPO或BHT时，得到了微量或30% 产率的2u（图 5b），证明了该脱羰化反应涉及自由基历程。进而我们进行了同位素标记实验。以1u为底物，在标准条件下进行脱羰反应，检测到少量C16O2。然后我们用H218O和DMS18O验证了二氧化碳中氧的来源，结果表明在DMS18O存在的情况下检测到了CO18O。以上18O标记实验表明DMSO可能参与了脱羰过程，而且二芳基酮的羰基最终以二氧化碳的形式被脱除（图 5c）。最后，从荧光猝灭实验来看，二苯甲酮的荧光可以被DBU有效地淬灭，表明激发的二苯甲酮和DBU之间存在强烈的相互作用（图5d）。我们通过DFT计算（图6），提出了一种可能反应机理（图7），该反应过程中二芳基酮与DMSO相互作用产生中间体A(T)，DBU与中间体A(T)之间通过单电子转移得到中间体A，中间体A进一步转化为中间体B, 进而得到中间体C，中间体C通过脱除CO2得到自由基负离子D, 自由基负离子D与DBU自由基正离子通过单电子转移得到最终产物。碳-碳键的断裂和形成已成为有机合成中结构修饰的有力工具。过渡金属催化非活化二芳基酮脱羰化反应是合成联芳烃类化合物的可行方案。由于二芳基酮中的两个C-C键具有热力学稳定和动力学惰性，常需要贵金属催化剂和高温（> 140 oC）反应条件实现C-C键的裂解及转化，极大地限制了该方法的应用范围。因此，发展无金属催化的C-C键直接裂解和转化的体系一直是一个巨大的挑战。基于此，我们发展了一种有效的光驱动无过渡金属策略，用于非活化二芳基酮的脱羰化转化，通过两个惰性C-C键的直接裂解和偶联过程，实现新的联芳基类化合物构筑。该体系具有无需金属催化剂及光敏剂、反应条件温和、底物和试剂易于处理、官能团耐受性好、底物适用范围广等优势。机理研究和DFT计算表明，该反应主要通过DMSO介导的光激发二芳基酮和DBU之间的单电子转移 (SET)过程形成二氧自由基中间体，随后原位释放CO2生成联芳基类化合物。https://www.nature.com/articles/s41467-022-29327-z
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