烯烃的氧化双官能团化有助于从简单和容易获得的原料快速合成复杂的分子支架。科学家们将分子内的烯烃异官能化和随后的分子间碳-碳键形成相结合，可以高效的方式提供有价值的官能团化杂环。例如，双高烯丙基胺的分子内氨基炔基化提供了适于进一步转化的炔丙基吡咯烷。然而，目前的方法在很大程度上局限于末端烯烃的氨基炔化反应。因此，它们不允许获得在2号位取代基的吡咯烷，尽管吡咯烷在天然产物和生物活性化合物中常见的基元。因此，取代烯烃的立体特异性氨基炔化反应的新方法是非常可取的，但一直缺乏。在这里，来自苏黎世联邦理工学院的Carreira教授课题组报道了非对映特定的，钯催化的环化反应，从分子内亲核基为{attr}3226{/attr}甲酰胺基团的多取代烯烃中获得丙烯酸化的吡咯烷(方案1A)。二取代烯烃的使用表明，该反应涉及立体专一性的合成氨基炔基化反应，反应成功的关键是吡啶甲酰胺与碘代炔烃的结合。

作者观察到使用溴代炔烃作为偶联反应物对于C-{attr}3181{/attr}产物的形成是必不可少的，在一篇开创性的报告中，Waser描述了由4-戊烯酸衍生的N-对甲苯磺酰胺在钯的催化下与三异丙基硅基乙炔基苯并碘代酮(TIPS-EBX)的反应，得到了丙烯酰化的N-对甲苯磺酰基-γ-{attr}3135{/attr}。Waser后来扩展了该方法，允许从胺和炔基溴化物合成吡咯烷(方案1C)。虽然这些报告具有广泛的烷基连接基上的取代基，但范围仅限于所用的烯烃。除了一个例外，报道中只有末端烯烃参与环化反应，这限制了其在复杂目标的合成中的应用，特别是在上显示取代的目标。唯一的内部双取代烯烃的例子是环戊烯衍生物，留下了潜在的钯催化的烯烃E/Z异构化和底物通用性的问题没有得到回答。目前还没有利用三取代烯烃的实例报道。这与公认的核加成一般仅限于单取代或双取代烯烃的观点是一致的。

Dauulis介绍了使用吡啶甲酰胺来实现未活化的脂肪族C-H键的官能化。在Engle关于在未活化的烯烃的氢胺化反应中使用双齿导向基团的开创性研究之后，已经报道了大量相关的烯烃官能化反应。双烯丙基吡啶甲酰胺被证明是烯烃C-H活化的合适底物，定向Heck反应，1，2-双官能化和加氢官能化反应(方案1D)。迄今为止还没有利用吡啶甲酰胺作为烯烃1，2-去功能化的辅助剂和偶联伙伴的系统研究报道（吴报道了一个在氨基甲酰化反应的反应优化过程中使用吡啶甲酰胺基团的例子，以26%的产率得到了目标化合物）。

根据上述初步观察结果，作者优化反应，使用4-(4-吡喃亚甲基)丁胺1a的吡啶酰胺衍生物作为模型底物：将1a和SiⁱPr3保护的碘炔3在1，2-二氯乙烷(DCE)中以Pd(PPh3)Cl2或Pd(OAc)2和K2CO3为溶剂，分别以85%和70%的产率得到吡咯烷2a(表1，条目1和2)。使用相应的溴炔并没有导致产物的形成(条目3)，突出了卤化物对炔烃的重要性。作者通过对其它条件的筛选，表明吡啶甲酰胺的直接基团对于高取代烯烃的产物的形成是至关重要的。

在确定了最佳反应条件后，对底物适用性进行了考察。简单的5-烯-1-胺衍生的烯烃1b以良好的产率(82%)提供了所需的吡咯烷2b。在吡啶酰胺基团上带有α-酯基的烯烃1c能够进行环化反应，得到5-取代的脯氨酸衍生物2c(72%，1.4：1 dr)。含有异丙基、环己烷或空间要求很高的硅基保护醇(1d-1f)的二取代烯烃具有很好的耐受性，并提供所需的吡咯烷2d-2f (89-96%)。该方法还提供了稠合双环体系的途径：环戊烯1m和环己烯1n分别环化为吡咯里西啶2m(44%)和八氢吲哚2n(81%)。

接下来，作者考察了该方法对挑战三取代烯烃底物的通用性，以82%的产率成功地合成了二甲基取代吡咯烷2o。取代亚甲基环己烷(1p)和环丁烷(1q)的环化产率分别为74%和59%。总的来说，这些结果显示了三取代烯烃作为合适的底物。

在这些结果的基础上，作者又考察了炔底物的范围(方案3)。1-氯-4-(碘乙炔基)苯与1E反应生成吡咯烷4，产率52%。空间位阻的1，3-二氯-2-(碘乙炔基)苯在与1a和1e的反应中有很好的耐受性，分别以61%和92%的产率得到吡咯烷5和6。

作者采用吡啶酰胺直接C-H官能化方法制备二取代和三取代烯烃(方案4)。通过使用开发的烯烃C-H烷基化反应方法，从1g中以76%的产率获得了烯12。然后，烯12经过氨基炔化反应，得到高度官能化的吡咯烷13，作为单一的非对映异构体(72%)。用Chen的方法，将吡啶甲酰胺14进行邻位C-H烯基化反应，得到15作为后续环合反应的底物，得到螺环异吲哚16作为单一非对映异构体(产率50%)。(E)-二苯乙烯18是由吡啶甲酰胺17和(E)-(2-碘乙烯)苯偶联而成，经环合反应，以55%的产率得到取代异吲哚19。一锅法C-H烯基化/环化反应是可行的，以42%的产率得到19。这些例子说明了该方法可以用吡啶甲酰胺直接基团与氨基炔化反应来合成高度官能团化的分子。

综上所述，作者发表了一种钯催化的吡啶酰胺促进的高度取代烯烃的合成氨基炔基化反应，得到了具有广泛脂肪族和芳香族取代基的吡咯烷。合成的产物被证明可以进一步的进行反应。该方案的一个显著特点是吡啶甲酰胺导向基团的多功能性，它在基于C-H活化的复杂烯烃底物的合成以及随后的氨基炔化反应中起着至关重要的作用。

DOI: 10.1002/anie.202204535