磷酸催化4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5环己二烯-1-酮类化合物与吲哚衍生物选择性氢芳基化反应

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3-(二芳基甲基)吲哚衍生物作为三芳基甲烷类化合物,由于其独特的化学特性和生物活性以及在光学试剂、材料、染料、药物化学等领域具有潜在的应用价值,近年来已引起了合成化学家的广泛关注。因此,开发更加高效、绿色、廉价的合成方法是非常有必要且具有一定挑战性。


近日,湖南理工学院熊碧权博士和香港理工大学黄维扬教授课题组发展了一种绿色高效合成3-(二芳基甲基)吲哚衍生物的方法,该合成策略以水为反应溶剂在磷酸的催化下可以以优异的产率得到一系列3-(二芳基甲基)吲哚衍生物。在已报道的研究基础上,作者实现了更加安全绿色高效的反应(图1)。同时,作者还对反应机理进行了深入研究并提出了可能的反应机理。进一步的研究结果表明,该反应可扩大至克级规模。

图1. 3-(二芳基甲基)吲哚类衍生物的合成方法

作者以4-苯基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5-环己二烯-1-酮(1a)和吲哚(2a)为模型底物对该反应的Brønsted酸、反应溶剂和反应温度等进行了优化筛选。实验结果表明,反应在最佳条件能以97%的产率得到目标产物(3a)。在最优条件下,作者对该方法的底物适用性进行了研究。结果表明,p-QMs中芳环上不同位置供电子和吸电子取代基团均具有良好的兼容性,一系列不同的底物均能以良好至优异的产率获得相应的目标产物。众所周知,羟基和醛基在有机合成中具有很好的反应活性,因此在一些常规的反应中通常先用保护基团将其保护起来。值得指出的是,上述基团在该体系中依然具有较好的适用性,在反应结束后依然得以保留。此外,杂环取代的p-QMs类化合物和吲哚在标准反应条件下也能够以优异的产率制得对应的目标产物(图2)。

图2. p-QMs的底物拓展

在最优条件下,当吲哚类衍生物作为反应底物时,该反应依然能以较高的产率得到相应的目标产物。同时,有供电子和吸电子取代基团的吲哚衍生物在反应中表现的反应活性并没有很大的差别(图3)。

图3.吲哚衍生物的底物拓展

作者通过一系列的控制实验结果对反应的机理进行了推测。首先磷酸进攻p-QMs活化羰基生成中间体(C);然后吲哚和中间体(C)通过氢键有效形成可能的过渡态(E);随着H2PO4-的释放和吲哚C3的活化构建C-C键形成中间体(G);最后,通过分子内氢原子转移生成目标产物,而释放的氢原子被H2PO4-捕获生成磷酸在催化循环中循环使用(图4)。

图4. 推测的反应机理

综述所述,作者在该体系中开发了一种合成3-(二芳基甲基)吲哚衍生物的高效绿色合成方法。该反应不仅具有良好的底物适用性,在扩大到克级规模时也能表现出优异的结果。与已报道的文献方法相比,该方法具有绿色环保、廉价、分离简单、官能团耐受性好等显著特点。

文信息

Metal-free, Phosphoric Acid-catalyzed Regioselective 1,6-Hydroarylation of para-Quinone Methides with Indoles in Water

Biquan Xiong, Lulu Si, Yu Liu, Weifeng Xu, Tao Jiang, Fan Cao, Ke-Wen Tang, Wai-Yeung Wong


Chemistry – An Asian Journal

DOI: 10.1002/asia.202200042


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