发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的Accelerated Post-Polymerization Amidation of Polymers with Side-Chain Ester Groups by Intramolecular Activation，文章的通讯作者是根特大学的Richard Hoogenboom教授。

非活化的酯结构在高分子科学中有重要地位，因为科学家们能够通过开环聚合、自由基、阳离子、阴离子、缩聚、复分解等多种机理聚合得到含有酯结构的高分子材料，并且这些含酯键高分子具有化学结构多变、易修饰，得到的材料可回收的优势。

然而，酯结构的酰胺化作为一种重要的衍生化方式，始终存在反应动力学方面的问题。该反应需要在催化剂条件下高温、长时间进行才能达到较理想的收率。另外，前人对酯的结构及其转酰胺化反应活性之间的关系也缺乏研究。本文中，作者通过聚ε-己内酯（PCL）、聚丙烯酸甲酯（PMA）与聚（2-甲氧基羰乙基-2-恶唑啉）（P(C₂MestOx)）三种主链结构有显著差异的聚合物为模型，详细研究了通过分子内活化的方式实现聚合物侧链酯键转酰胺化的方法（图1）。

图1. 聚合物酯键传统方法酰胺化的困难与本文工作示意图

首先作者分别通过可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）制备了PMA，通过阳离子开环聚合（CROP）制备了P(C₂MestOx)，作为侧链含酯键的模型聚合物；以2-氨基乙醇（EA）与正丙胺（PA）为不同的转酰胺化模型小分子；并选用了1,2,4-三唑/DBU或TBD为催化剂。模型转酰胺化反应在70 ^oC加热进行，胺用量为酯键6当量，催化剂为酯键0.5当量。用红外的方法监测酯键至酰胺键的转换，结果显示，两组催化剂中，TBD更高效；两种小分子胺中，EA活性更高（图2）。

图2. 模型反应的（A）催化体系与（B）小分子胺筛选

根据前人的研究结果，作者猜想此类反应速率的提高主要应该依赖于催化剂与共催化剂的选择，而在空间位阻相差不大时，与酯本身结构的关系更小。

为验证这一猜想，作者首先对照了TBD催化EA参与的PCL转酰胺化反应。结果显示，侧链酯键的P(C₂MestOx)反应速率与主链酯键的PCL有700倍差异；即便同样侧链酯键，且位阻更大的PMA，也比PCL转酰胺化快400倍（图2B）。由此，作者猜想其中转酰胺化的过程或许采用图3所示的过程，由空间邻近的（区别于相邻重复单元之间的）酯键与酰胺-羟基相互作用，既增加了酯羰基的极化水平，又稳定了转酰胺过程的过渡态，改变动力学路径。另外，作者研究了聚合度（DP）与反应速率之间的关系，结果显示在DP大于38后，PA参与的转酰胺化速率几乎恒定，而EA参与的转酰胺化速率常数则始终与DP正相关。作者认为，这进一步验证了EA中的额外羟基参与了过渡态的形成，以及分子内空间邻近的分叉氢键相互作用这一机理的合理性。另外值得注意的是，在天然蛋白质中的丝氨酸与苏氨酸等残基也时常会参与类似的分子内分叉氢键协同过程。

图3. 分子内协同氢键催化侧链酯基转酰胺化反应机理示意图

随后，作者筛选了氨基与羟基不同距离的羟基胺小分子，结果显示2-氨基乙醇的反应性最高；筛选了不同官能团的底物，显示具有分叉氢键型质子给受体结构、通过“氧阴离子空穴”稳定阴离子四面体过渡态、或充当质子梭的小分子胺活性最高。这与传统有机化学催化研究中的常见催化剂、共催化剂结构具有高度类似性（图4）。

图4. （A）不同冠能团的小分子胺筛选；（B）传统有机化学中常见的类似结构催化剂、共催化剂结构.

最后，作者将上述研究结果应用于聚合物中EA/PA的共转酰胺化。结果显示，在这一共转酰胺化的方法下，PA这样的脂肪胺也能以较高的转化率参与其中。另外，即便对于PMA这样位阻更大的聚合物主链结构，EA/PA混合胺中EA含量的增加也能显著提高转酰胺化速率，甚至提升效果相比小位阻主链的P(C₂MestOx)等结构更为显著。

综上所述，本文中作者介绍了一种以EA为代表的小分子，能够在相对温和的条件下，在几十分钟至几小时内，迅速实现聚合物侧链酯键的转酰胺化，同时对主链影响较低。这类反应的分子内分叉氢键协同机理是有机化学催化在高分子改性与后修饰方面的一项有益应用。同时，这一侧链转酰胺化方法也有助于生物医药领域合成高分子的升级回收与高附加值产品的制备。

作者：ZY审校：WS

DOI: 10.1002/anie.202201781

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201781