含氮杂环硼酸的制备

  • A+

硼酸有机合成中一种比较重要的试剂。硼酸与芳基卤代物在零价钯催化下,同过耦合反应生成二苯基类化合物。同样Suzuki coupling reaction在不对成合成二苯基类化合物及其衍生物时也是非常好的方法,当使用有机锂试剂,有机镁试剂以及其它有机金属试剂进行Suzuki coupling reaction时,反应化合物的官能团,稳定性以及毒性等性质方面都居有广泛的选择性。


近期在许多重要的药物研发过程中(蛋白质抑制),硼酸的使用已经的到很大的发展,因而硼酸在高通量新颖化合物的合成过程中的应用得到加强。另外,硼酸作为金属催化耦合反应中的固态连接体在固相合成中的应用研究也取得不错的成绩。在Suzuki coupling reaction中,使用杂环卤代物和苯硼酸进行反应的报道已经非常之多, 而且采用有机镁试剂,锌试剂,锡试剂等方法也常有报道。与之相比,采用杂环硼酸与芳基卤代物的反应却报到的很少。因此,杂环硼酸的制备与应用依然是一个有机合成中的热点。


含氮杂环化合物有很多,通常有吡啶,吡咯,吲哚,咪唑,喹啉以及嘧啶这些类化合物。


1.吡啶硼酸类

1.1 2-吡啶硼酸:
2-吡啶硼酸的合成现在依然存在一些难点。如(Scheme 1),我们虽然可以成功的分离得到锂硼盐1,但是一旦该锂盐遇到质子性溶剂的时候。它将很快地分解成为吡啶和硼酸。

与不稳定的化合物1相比,化合物2以及加热其所生成的化合物3都是稳定的化合物。化合物3以及其的二聚物稳定性可以通过B-N键的键长以及硼分子的四面体结构来解释。从反应的机理上来说,同样的硼酸二乙酯也可视为硼酸在Suzuki coupling reaction中得到应用,因此对于2-吡啶硼酸来说,采用2-吡啶硼酸酯是比较可行的办法。


1.2 3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸

3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸的合成早在1965年就有所报道,但是当时的报道只关注于这两个硼酸的物理和化学性质。然而最近几年,很多的相关报道更多的关注于这两个化合物的热力学和光化学性质,以及在这些方面的应用。


在前期的一些报道中,通常采用3-溴吡啶的格氏试剂与硼酸甲酯或硼酸丁酯反应,但是这种反应的收率只有28%。同样采用4-溴吡啶的锂化试剂与硼酸甲酯或硼酸丁酯反应的收率也只有20%。(Scheme 2)这种低收率的原因主要是由于吡啶硼酸的分离纯化难度和在PH=7条件下吡啶硼酸的酸碱性性质。当PH=4 时,4-吡啶硼酸的形式通常是两性的吡啶硼酸酯6

由于3-吡啶硼酸和4-吡啶硼酸具有一定的亲水性,将硼酸从水相中分离出来时非常困难的,因此选择更好的分离方法是提高收率的重要方面。另外Halazy将化合物7游离后与BuLi和硼酸三异丙酯反应合成化合物5,其收率可以达到65%。(Scheme 3)由于3-溴吡啶不稳定,在优化这个反应时,可以采用4-碘吡啶进行反应。将4-氨基吡啶转化为4-碘吡啶,然后再与频哪醇反应生成频哪醇硼酸酯9。收率可以达到74%而且化合物9在空气中很稳定。这种硼酸酯分离时还可以有效地避免水。

溴代吡啶在Suzuki coupling reaction时,通常由于在四氢呋喃体系中锂-卤元素的交换而出现一些共性问题。在酸性条件下,溴代吡啶通常会发生质子化竞争反应而产生副产物。为了避免这种反应的进行,就必须将反应时的温度控制在-100℃左右。如果我们选用甲苯作为溶剂,那么当3-吡啶锂盐和硼酸三异丙酯反应生成化合物4的时候,收率可以达到98~99%。但是当采用3-吡啶镁试剂时,其反应的效果非常不理想。


2.吡咯硼酸
对于吡咯硼酸的合成制备以及应用,都是近年来才有所报道的。由于吡咯结构中的氮原子的存在,在进行反应的时候,通常需要使用保护基保护吡咯的氮原子之后,在进行反应。常用的保护基有:叔丁氧基羰基(Boc),三异丙基硅基(TIPS)以及苯磺酰基。

2.1吡咯-2-硼酸
最近的一些报道中,N-Boc-吡咯-2-硼酸通常都采用N-吡咯来合成。N-Boc-吡咯 首先与丁基锂在-78℃度下反应,通常也加入2,2,6,6-四甲基哌啶。然后再与硼酸三甲酯反应得到N-Boc-吡咯-2-硼酸,收率大致只有40%,主要的副产物为化合物12。(Scheme4)

2.2吡咯-3-硼酸
目前为止,吡咯-3-硼酸的合成报道非常之少,只有Muchowski曾报道合成1-三异丙基硅基吡咯-3-硼酸的合成。TIPS保护的吡咯13选择性的通过NIS对C-3位进行碘化反应,然后再叔丁基锂和硼酸三甲反应得到1-三异丙基硅基吡咯-3-硼酸,但是收率只有43%。(Scheme 5)

3.吲哚硼酸
吲哚结构大量的存在于天然有机化和物中,而且吲哚结构还应用于糖键的连接。在1990年,吲哚硼酸被报道合成后,吲哚硼酸还用于全新化合物中的吲哚分子的引入。吲哚分子中的氮原子与吡咯中的氮原子一样,在反应时,需要将其保护以避免副反应的发生。通常吲哚氮原子的保护基有:N-对甲苯磺酸酯,N-Boc,N-Me,N-OMe,N-SO2Ph,N-TBS 以及N-K 盐。

3.1吲哚-2-硼酸
1998年,Johnson报道了吲哚-2-硼酸的合成(Scheme 6)。将N-(Boc吲哚用1-锂-2,2,6,6-四甲基吡啶质子化后,与硼酸三异丙酯反应,在酸性条件下后处理可以的到吲哚硼酸17,总收率可以达到65%。但是将吲哚-2-硼酸17与多种芳基卤化物进行Suzuki反应时,收率通常都比较低。其主要原因是受到N-Boc基团与吡啶环C-7位碳原子之间氢键的空间位阻作用,在进行Suzuki Coupling reaction 时,2,2’-二聚物18会生成。


3.2吲哚-3-硼酸
当利用锂金属-卤素交换反应来合成吲哚-3-硼酸时,应保持反应温度低于-100℃。有文献报道,当此类反应温度高于-100℃时,生成的1-苯磺酰基吲哚-3-锂化物会完全重排生成更为稳定地吲哚-2-锂化物。(Scheme 7)

在研究配体2-二苯基磷-1-(1’-异喹啉基)萘(QUINAP)的合成和拆分,以及应用该配体于催化不对称烯丙基化反应中,就涉及到该硼酸的应用。(Scheme 8)。

此配体的合成是利用硼酸24(3-(1-苯磺酰基)吲哚硼酸)与1-氢异喹啉通过Suzukicoupling reaction得到化合物25,然后化合物25利用Schlosser碱处理磷化后,通过脱保护和N-甲基化反应得到化合物26。尽管制备硼酸24时的收率只有41%,但是接下来的偶联反应明显生成了化合物25


为了防止异构化反应声成吲哚2-锂化物,在进行锂金属-卤素交换反应时,控制反应温度在-100℃下是相当重要的。但是当吲哚-N-保护基发生变化时,其对反应的温度敏感性大为改变。当在和成抗病毒抗肿瘤化合物30时,发现利用N-叔丁基二甲基硅基(TBS)保护的吲哚化合物27在-78℃进行锂金属-卤素交换反应时,并没有发现C-2异构体的出现。文献报道,从化合物27制备化合物28后,产物无需进一步纯化即可投到下一步偶联反应中,化合物28与5-溴-2-苯基硫基-1-[2-(三甲基硅基)-乙氧基]甲基-1H-咪唑通过Suzuki Coupling 可以得到化合物29,收率高达79%。(Scheme 9)。

显然选择合适的吲哚N-保护基,对上面这些反应的结果是非常重要的。硅基保护基在进行锂金属-卤素交换反应时,可以选择更加温和的条件,而且反应的收率也大幅度提高。同样选择其他的硼化方法也可以改善3-吲哚硼酸的合成。如(Scheme 10)

3.3 5/6/7-吲哚硼酸
采用N-钾盐来保护吲哚氮原子也是一种很好的方法。Maetin采用5-溴吲哚-N-钾盐36,在进行锂金属-卤素交换反应时,没有发生吲哚环C-2位锂化反应产物。化合物36通过标准的硼酸制备方法就得到了吲哚-5-硼酸。(Scheme 11)

在合成多肽化合物Chloropeptin I, II 和Kistamycin时,Roussi和他的研究小组才用了这种类似的方法,成功地由5/6/7-溴吲哚制备得到了相应的硼酸。


4.咪唑硼酸
尽管含有咪唑片断的天然产物多种多样,但是它在Suzuki cross-coupling 中作为亲核偶联试剂的应用实例只有一个。


Ohta在合成topsentin 30中研究了两种钯催化的把吲哚基团加到咪唑5位上的方法。第一种是咪唑的卤化物与吲哚硼酸28缩合(Scheme9),第二种方法涉及到吲哚卤化物27和咪唑硼酸40的缩合(Scheme12)。咪唑硼酸40是由1,2位保护的咪唑首先做成锂试剂39,然后与三甲基硼酸盐反应后水解制得。文中咪唑硼酸40粗品直接用于下一步的偶联反应,没有提供产率,但是看起来这样的产率是可以接受的。但是接下去与27的Suzuki coupling不太成功,与70的报道产率只有不到7%。作者只是提到如此低的产率可能是由于27的不稳定性而不是偶联反应本身效率不高,对此没有更深入的探讨。

5.喹啉硼酸
8-喹啉硼酸42早在1959年就被合成了,研究了其作为某些碱催化反应中选择性的催化剂。作者成功合成了此化合物,但在尝试合成它的异构体的时候却失败了。作者认为在8-喹啉硼酸42中,丁基锂与环上氮原子的配位作用可以促进金属与卤原子的交换。最近Queguiner从2-氯喹啉43成功合成2-氯喹啉-3-硼酸44,氯原子可作为邻位定位基团。(Scheme13)

6.嘧啶硼酸
研究表明有机硼试剂可以作为潜在的抗癌试剂,这促使Liao等在1964年合成了嘧啶硼酸47a47b 和48(Scheme 14)。嘧啶醚45a,b通过标准的合成路径,即先用Langley的方法锂化,随后与三甲基硼盐或三丁基硼盐反应制得。因为47b不稳定,所以通过催化加氢把它转化为48

在把自己的工作与新型抗菌化合物相结合过程中,Gronowitz研究并合成了可以转化为核苷的一系列杂环化合物。在最初的钯催化的卤代脲嘧啶与合适的硼酸化合物偶联反应尝试中,他们却失败了。另一方面,嘧啶硼酸与电子云密度较低的杂环卤代物偶联却取得了不错的产率(Scheme 15)。

参考文献:
1. Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11, 513.
2. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
3. Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263.
4. Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147.
5. Darses, S.; Jeffery, T.; Genet, J.-P.; Brayer, J.-L.; Demoute, J.-P. Tetrahedron Lett. 1996, 37,3857.
6. Willis, D. M.; Strongin, R. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6271.

7. Manickam, G.; Schluter, A. D. Synthesis 2000, 442.
8. Goodby, J. W.; Hird, M.; Lewis, R. A.; Toyne, K. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996,2719.
9. Maes, B. U.; Lemiere, G. L. F.; Dommisse, R.; Augustyns, K.; Haemers, A. Tetrahedron 2000, 56, 1777.
10. Ren, D.; McClelland, R. A. Can. J. Chem. 1998, 76, 78.
11. Adams, J.; Elliott, P. J. Oncogene 2000, 19, 6687.
12. Groviak, M. P. Am. J. of Therapeutics 2001, 8, 321.
13. Westmark, P. R.; Smith, B. D. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9343.
14. Weston, G. S.; Blazquez, F.; Baquero, F.; Shoichet, B. K. J. Med. Chem. 1998, 41, 4577.
15. James, T. D.; Sandanayake, K.; Iguchi, R.; Shinkai, S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8982.
16. Products for Suzuki Coupling Aldrich ChemFiles 2001, 1
17. Carboni, B.; Pourbaix, C.; Carreaux, F.; Deleuze, H.; Maillard, B. Tetrahedron Lett. 1999,40, 7979.
18. Tois, J.; Franzen, R.; Aitio, O.; Laakso, I.; Huuskonen, J.; Taskinen, J. Comb. Chem. High Throughput Screening 2001, 4, 521.
19. Chamoin, S.; Houldsworth, S.; Kruse, C. G.; Bakker, I.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett.1998, 39, 4179.
20. Piettre, S. R.; Baltzer, S. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1197.
21. Arimori, S.; Hartley, J. H.; Bell, M. L.; Oh, C. S.; James, T. D. Tetrahedron Lett. 2000, 41,10291.
22. Minato, A.; Tamao, K.; Hayashi, T.; Suzuki, K.; Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1981, 22,5319.
23. Morris, G. A.; Nguyen, S. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2093.
24. Filippini, L.; Gusmeroli, M.; Riva, R. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1755.
25. Alvarez, A.; Guzman, A.; Ruiz, A.; Velarde, E. J. Org. Chem. 1992, 57, 1653.
26. Lohse, O.; Thevenin, P.; Waldvogel, E. Synlett 1999, 45.
27. Stavenuiter, J.; Hamzink, M.; Van der Hulst, R.; Zomer, G.; Westra, G.; Kriek, E.Heterocycles 1987, 26, 2711.
28. Cai, D.; Larsen, R. D.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4285.

29. Bouillon, A.; Lancelot, J. C.; Collot, V.; Bovy, P. R.; Rault, S. Tetrahedron 2002, 58, 2885.
30. Yang, Y.; Martin, A. R. Heterocycles 1992, 34, 1395.
31. Mikhailov, B. M.; Kozminskaya, T. K. Izv. Akad. Nauk. USSR 1959, 76.
32. Ishikura, M.; Mano, T.; Oda, I.; Terashima, M. Heterocycles 1984, 22, 2471.
33. Wakabayashi, S.; Sugihara, Y.; Takakura, K.; Murata, S.; Tomoika, H.; Ohnishi, S.;Tatsumi, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6999.
34. Murafuji, T.; Mouri, R.; Sugihara, Y.; Takakura, K.; Mikata, Y.; Tano, S. Tetrahedron 1996,52, 13933.
35. Toyota, S.; Oki, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 1832.
36. Ishikura, M.; Kamada, M.; Ohta, T.; Terashima, M. Heterocycles 1984, 22, 2475.
37. Guiles, J. W.; Johnson, S. G.; Murray, W. V. J. Org. Chem. 1996, 61, 5169.
38. Fischer, F. C.; Havinga, E. Recueil 1965, 84, 439.
39. Fischer, F. C.; Havinga, E. Recueil 1974, 93, 21.
40. Mohler, L. K.; Czarnik, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2998.
41. Lamothe, M.; Pauwels, P. J.; Belliard, K.; Schambel, P.; Halazy, S. J. Med. Chem. 1997,40, 3542.
42. Albers, W. A.; Canters, G. W.; Reedijk, J. Tetrahedron 1995, 51, 3895.
43. Coudret, C. Synth. Commun. 1996, 26, 3543.


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0