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轴手性化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，作为手性助剂、配体和有机催化剂已在多种类型的不对称合成反应中发挥了重要作用。轴手性常见于旋转受限的联芳环类化合物，鉴于此类分子骨架的重要性，化学家发展了诸多催化构建轴手性联芳环化合物的合成方法，包括芳基化合物间的氧化/交叉偶联、芳环的不对称构筑、联芳环化合物的动力学拆分和去对称化等。与此形成鲜明对照的是，在芳环和烯烃之间具有一个手性轴的芳基烯烃化合物无论是在合成还是应用方面的研究相对滞后，究其原因主要是此类化合物旋转能垒较低易于消旋且难以控制反应的立体选择性。
在2016年，顾振华课题组率先报道了钯催化的芳基溴化物与腙反应、2-碘代环己烯酮与芳基硼酸的不对称偶联反应合成轴手性芳基烯烃化合物的研究。基于钯催化不对称芳基C-H键烯基化策略，徐利文、史炳峰等课题组先后在轴手性芳基烯烃化合物的催化合成中取得了较高的收率和对映选择性。除此之外，谭斌、阎海龙等课题组通过有机催化也实现了轴手性芳基烯烃的合成。尽管人们在催化合成轴手性芳基烯烃方面已取得一定的进展，但还有很大的研究空间值得合成化学家去挖掘。比如说，通过催化不对称C-H键活化能够对特定结构的芳基底物实现区域和立体选择性的烯基化，但往往使用的是缺电子烯烃或共轭烯烃等活化烯烃，非活化烯烃作为烯化试剂的研究还未见报道。另外，为了得到稳定结构的目标轴手性化合物，通常需要冗长的合成路线以制备多取代和大位阻的芳基底物，这在一定程度上阻碍了不对称交叉偶联方法学在轴手性芳基烯烃合成领域中的应用。如能从更加简单的底物出发，通过多次C-H键功能化合成轴手性芳基烯烃将大大提高反应的原子经济性和步骤经济性。
众所周知，有机硅化合物在材料、医药、合成领域应用有诸多应用。如作为有机合成中间体，有机硅化合物中的碳-硅键可通过卤化、氧化及偶联等反应进行转换用于其它重要化合物的合成。因此，发展高效的有机硅化合物构筑方法倍受关注。
最近，杭州师范大学徐利文课题组巧妙地结合动态动力学拆分和C-H官能化反应合成了一类结构稳定的非联芳环类轴手性有机硅化合物。在前期研究工作中，作者发现简单的乙烯基硅烷可以作为偶联试剂用于合成取代的芳乙烯基硅烷，但即使外加手性配体也只能得到消旋产物(Chem. Commun. 2019, 59, 6229)。该研究工作进一步证实选择合适的催化剂和定向基对于提高反应的活性和立体选择性是至关重要的。在此基础上，作者考察了各种含杂原子基团作为导向基的可行性，最终发现该课题组之前开发的肟醚(Chem. Commun. 2018, 54, 10706)是特别合适的导向基，在优化条件下能够以69%的产率和96%的对映选择性得到目标产物。深入研究发现，肟基氮原子上的取代基对偶联反应的结果有较大影响，OMe的表现优于OBn和OH。其它乙烯基硅烷如三乙基乙烯基硅烷和三甲基（1-苯基乙烯基）硅烷也是相容的，烯化反应具有优异的对映选择性，但产率有所下降（3e和3f）。将上部环己烯或底部芳环上的取代基由Me改为Ph时对反应结果影响不大（3a对3d，3j对3m）。含给电子o-MeO基团和吸电子o-Cl和p-Br原子的基底进行得很好。此外，杂芳环如苯并噻吩也可以52%的产率和90%的ee得到3n。值得注意的是，轴手性苯乙烯基硅烷3的成功制备代表了首例在C-H键不对称烯基化反应中使用非活化烯烃的研究（图1）。
图1. C-H单烯基化反应 研究发现，钯催化的不对称C-H键官能化还可以进一步拓展用于其它重要有机硅化合物的合成。如在相似条件下，当以硅基保护的炔溴为偶联试剂时，还顺利实现了芳基C-H键不对称炔化反应（图2）。与通过Pd II/0循环进行的C-H烯化反应不同，以取代的炔基溴化物为偶联剂进行的芳烃C-H键炔化反应是通过Pd II/IV催化循环进行的。催化循环机理上的差异可能要求芳烃具有不同的空间和电子性质，这将为通过C-H键活化引入两种不同的取代基创造有利条件。如图2所示，大多数底物1与2-硅基炔基溴化物在相似的条件下顺利发生动态动力学拆分，以中等至良好的产率生成C-H炔基化产物，ee值高达99%。唯一例外的是当苯环上含有强吸电子的F原子时，产物5i尽管产率相当，但对映选择性较低（80% ee）。在没有邻取代基的情况下，仅能得到消旋炔化产物（5l），进一步证明了轴手性苯乙烯对于取代基位阻有较高的要求。 图2. C-H单炔基化反应 受上述C-H键单官能化反应结果鼓舞，随后作者又转向更具挑战性的多重C-H键官能化反应的研究，即从最简单的芳基底物出发通过二次C-H键官能化合成目标产物，以期最大程度提高反应的原子经济性和步骤性。不对称双C-H活化反应的反应情况如图3所示，芳香环上取代基的空间和电子性质对反应活性和对映选择性有显著影响。当间位取代的芳烃进行二次C-H官能化反应时，仅得到双炔化产物，并没有形成双烯化产物，这可能是因为后者对烯烃化位点周围的位阻较为敏感。间位上含有OMe和Me时底物可以顺利进行双炔基化反应，以中等产率和较高的对映选择性获得目标产物7a和7b。同时，在双C-H活化过程中伴有微量的单炔化产物生成（见图2，5l）。对于在间位含有吸电子F原子的底物来说，反应活性尚可，但只有34% ee（7c）。具有对称取代芳烃的底物，可通过次序C-H功能化得到轴手性产物，当使用不同组合的偶联试剂时能够得到结构多样的轴手性产物（8a-8d）。例如，当6d与丙烯酸酯、TIPS保护的炔基溴依次偶联时，以71%的产率和>99%的ee形成8a。如果依次使用三甲基乙烯基硅烷和TIPS保护的炔基溴分别作为烯化和炔基化试剂，则以52%的产率和>99%的ee生成8b，其结构中同时含有乙烯基硅烷和炔基硅烷部分。当使用活化和非活化烯烃时，偶联顺序对偶联反应结果产生较大影响（见图3，(+)-8c和 (-)-8c）。若连续的o-和o'-炔基化还能以36%的产率得到光学纯的二炔基化产物8d。此外，作者还验证了C-H功能化过程中第一步得到的消旋化合物在最佳反应条件下也能成功完成动态动力学拆分过程（图3）。 图3. 不对称双o-和o'-C-H功能化反应 最后作者通过放大合成实验证实了所发展策略的实用性。另外，正如前文所言，所得到的轴手性有机硅化合物可作为有用的合成中间体使用。如图4所示，肟醚导向基和硅取代基可在一定条件下发生系列转化反应。作者对化合物13的单晶进行结构分析，确定了产物的构型。 图4. 放大及衍生反应 综上所述，徐利文课题组基于动态动力学拆分与C-H键官能化的耦合策略，可在温和条件下实现了苯乙烯类型非联芳基轴手性有机硅化合物的合成。该路线首次使用简单易得的非活化烯烃-乙烯基硅烷为烯基化试剂，为各种轴手性有机硅化合物的合成奠定了基础，同时拓宽了轴手性化合物的合成方法。 论文信息： Combined Dynamic Kinetic Resolution and C−H Functionalization for Facile Synthesis of Non‐Biaryl‐Atropisomer‐Type Axially Chiral Organosilanes Zhao Li, Xu Wang, Yu‐Ming Cui, Jun‐Han Ma, Li‐Lei Fang, Lu‐Lu Han, Qin Yang, Dr. Zheng Xu, Prof. Dr. Li‐Wen Xu 硕士研究生李钊和王旭为文章的共同第一作者，崔玉明副研究员和徐利文教授为共同通讯作者。 该研究成果得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金和杭州师范大学的大力支持。 Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202100237
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