此次研究将醛和甲基炔作为底物，在可见光-钴氧化还原双催化条件下，生成E式烯丙醇类产物，如图1所示。该还原偶联反应反应表现出优异的区域选择性（超过40例表现为>95:5），立体选择性（>95:5E/Z），对映选择性（超过35例表现为92- 99% ee）。此外，温和的反应条件，适用于较多底物，官能团相容性较好等优点，都使得炔醛还原偶联反应有很大的改进。

近年来，以1,3-二炔、1,3-烯炔或炔烃为底物，H₂ 、Et₃B、硅烷或醇为还原剂，Rh或Ni为催化剂制备烯丙醇类的方法已经取得了重大进展。但用简单的不对称炔烃获得高区域选择性和高对映选择性仍然具有很大的挑战。因此，本项研究所关注的开发一种新型高效的区域选择性和对映选择性炔烃-醛还原偶联催化体系是非常必要的。该反应可避免使用卤代乙烯或乙烯类有机金属试剂，而产物烯丙醇是有机合成中用途最广的合成物之一，也是许多药物的关键手性骨架。

作者提出可见光/钴协同催化的炔-醛不对称还原偶联反应可能存在两条反应路径，如图1所示。Path a：在光氧化还原条件下，用Hantzsch酯 (HE) 氧化低价金属钴催化剂，生成金属氢化物物种，然后，炔烃的氢金属化生成烯基金属中间体，醛与烯基金属中间体选择性加成，得到产物。Path b：金属介导的炔烃和醛的氧化环化，形成一个五元金属环。

图1: 可见光/钴协同催化的炔-醛不对称还原偶联反应

他们首先研究了苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可见光氧化还原金属双催化作用下的还原偶联反应。当使用镍作为催化剂时，和各种配体，都没有观察到产物，如图2中条目1所示。

图2: 苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可见光氧化还原金属双催化作用下的还原偶联反应结果（镍/钴作为催化剂，与多种配体）

接着如图2中条目2所示，以CoBr₂为催化剂，DPPP为配体，4CzIPN为有机光催化剂，Hantzsch酯 (HE) （3）为还原剂，反应生成了产率为93%的烯丙醇（4）。然后，采用了各种手性双膦配体，实现了对映选择性，如图2中条目 5-9 所示，可以看出非常高度的对映体过量，但产率较低。图2证明了制备产物（4）必须具备CoBr₂、配体、光催化剂、Hantzsch酯和可见光，缺一不可。

在最佳反应条件下，考察了上述还原偶联反应的通用性。首先研究了炔的范围，采用不对称芳基取代内炔进行反应，获得了优异的区域选择性和对映选择性，但产率不高，产物见图3中的5-13。从产物5-13的数据中可以看出，电子性质对对映选择性的影响很小，供电子基 (Me，OMe)、吸电子基 (CF₃) 和芳基环上的卤化物(F, Cl) 取代基具有良好的耐受性。又以内二烷基炔为底物，获得烯丙醇产物，详见图3中的产物14-19，产率较高，且达到96-99%ee。

图3: 采用不对称芳基取代内炔进行反应，获得产物5-13；以内二烷基炔为底物，获得产物14-19。（百分数分别为产率，ee）

接下来，探讨了醛类偶联剂的适用范围。研究发现，各种芳香醛是有效的偶联组分，具有较高的产率，高区域选择性和对映选择性 (详见图4中的产物20-37，>95:5 rr, 92-99% ee)。此外，与烷基醛(包括长链癸醛、异丁醛和天然香茅醛)的偶联也能生成产物(详见图4中的产物38-42)，具有高区域选择性 (>95:5 rr)，93:7->95:5 E/Z，较高的对映选择性 (82-87% ee)。

图4: 采用不同芳香醛进行反应，获得产物20-37；与烷基醛(包括长链癸醛、异丁醛和天然香茅醛)反应，获得产物38-42。（百分数分别为产率，ee）

首先，自由基捕获研究表明，添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(TEMPO)作为自由基清除剂抑制反应，而乙烯-1,1-二酰基二苯的加入并不抑制反应。考虑到TEMPO可能不仅仅是自由基清除剂，还可能通过其他途径抑制反应，该反应可能不涉及自由基中间体的形成。在筛选反应条件时检测了微量苯甲醇和炔半氢化产物。结果表明，该反应在一定程度上可能产生钴氢化物。未检测到以（49）为偶联组分的还原偶联产物，排除了炔作为丙烯前体参与反应的可能。分别在D₂O，氘化HE d₁-3，d₂-3，d₃-3，d₈-THF，氘化炔烃底物d₃-2下进行氘扰流实验，详见图5中的E-J。结果表明，在HE的1位和4位，氢实现转移，生成了产物的烯基氢，反应中可能存在一个中间质子。

图5-A：自由基捕获研究

       B：苯甲醇和炔半氢化产物检测

       C：在相同的催化体系、不含醛的情况下，炔烃（47）实现半氢化

       D：以 49 为偶联组分反应

      E-J：分别在D₂O，氘化HE d₁-3，d₂-3，d₃-3，d₈-THF，氘化炔烃底物d₃-2下进行氘扰流实验

图6为该文献所提出的反应机理，Path A：将炔与醛在Co(I)中心的轴向Re面配位，然后进行氧化环化反应，得到氧钴钴酞环戊烯中间体INT1。Path B：在光氧化还原条件下，通过HE•+质子还原氧化Co(I)物种，使得炔与钴(III)氢化物氢金属化，从而使得醛与烯基钴物种实现加成。

图6: 反应机理

该课题组提出了首个协同可见光光氧化还原钴催化的高区域选择性和对映选择性的炔烃和醛对手性烯丙醇在温和条件下的还原偶联，以不对称内二烷基炔烃作为底物获得了优异的区域选择性。

夏纪宝课题组主要研究方向为均相催化、不对称催化、过渡金属催化，其中对过渡金属催化方向主要研究的是新型催化羰基偶联反应的发展及其在生物活性小分子合成中的应用。该文献近期发表在JACS上，第一作者为中国科学院兰州化学物理研究所2018级博士研究生李彦霖，二作为该课题组博士研究生张士启。该项研究工作得到国家自然科学基金 (21772208，21702212, 21633013)，江苏省自然科学基金 (BK20201183)，中国科学院前沿科学研究所 (QYZDJSSW-SLH051) 的经费资助。

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点击查看原文 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03527