钯催化的不对称烯丙基取代反应为烯丙基C−X键的不对称构筑提供了有效的方法。这种反应延伸到了烯丙基C−O键的合成，因为该类化合物在生物活性物种应用方面非常广泛。虽然已经有报道了芳氧基C−O的构建的例子，但通过这些反应构建脂肪族二烷基C−O键通常是具有挑战性的，通常区域选择性都非常差。Trost等人开发了一种巧妙的方法，即形成硼酸盐络合物，使得异戊二烯氧化物和乙烯基碳酸酯可以有效地烯丙基醚化。但该类方法仅限于底物的烯丙基醚化反应。目前利用易获得的原料在无添加剂、温和的条件下进行的催化不对称O-烯丙化反应仍然很少见。

来自中国科学技术大学的黄汉民教授报道了利用钯催化的共轭双烯的不对称氨甲基化醚化反应，该反应可以有效地实现仲脂肪醇和水的不对称O-烯丙基化反应。机理研究表明，醇与原位引入的氨甲基部分之间的氢键作用是促进醇与π-烯丙基钯的亲核加成反应的关键(Scheme 1C)。

首先作者对条件进行了筛选，开始作者使用了化学计量学的钯配合物与底物进行反应，以24%产率得到了目标产物。随后以催化量的催化剂以86的产率得到了目标产物，在亚膦酰胺配体L10以83%的产率和90%的ee值得到了目标产物4。

在确定了最初的条件后，作者又对其他的底物条件进行了筛选。研究了醇和不同取代的二苄胺，以60−90%的产率和84−93%的ee值生成了相应的烯丙基1，3-氨基醚(table 1，{attr}3223{/attr}ry1−13)。芳环上的空间效应和电子效应都对催化体系产生了微妙的影响。与芳环上含吸电子基团的N，O-缩醛(9−12)相比，含给电子基的苄胺缩醛具有更高的产率和对映体选择性(13−15)。但是，随着苯环上空间位阻的增加，对映体选择性降低，而产率保持不变(16)。

随后对各种二烯底物进行了拓展，结果表明，含有卤素、羧酸盐、三氟甲基、氰基和烷基等各种取代基的芳基丁二烯均与反应条件相容，产物对映体选择性在80%~97%ee之间，产率最高为87%(18−30)。通过计算确定20的绝对构型为(S)。此外，2-噻吩基、2-萘基和酯基1，3-丁二烯都是该转化的适宜底物(31−33)。具有挑战性的烷基取代丁二烯也可以以40%的收率转化为所需的产品34，并具有中等的对映选择性。

作者对该反应的进一步研究表明，当以二氯甲烷为溶剂时，当量的乙醇也可以有效地促进该转化。一系列简单的醇，包括取代苄醇、呋喃-2-基甲醇、2-苯基-1-醇和3-苯基-1-醇都在这些改进的反应条件下进行了反应，得到相应的1，3-氨基醚35−42，产率为52- 81%，对映体选择性ee值91−94%。具有酮、氰基、酯、N-对甲苯磺基和烯基官能团的官能化醇都具有很好的耐受性，得到了所需的1，3-氨基醚43−49。更具挑战性的仲醇也可以顺利地得到所需的产物(7、50和53)。此外，天然产物衍生的手性醇和乙二醇也是合适的底物，目标产物具有良好的立体选择性(51−56)。

作者进一步探索了以水为亲核剂合成烯丙基1，3-氨基醇的可行性，可用于合成多种药物和天然产物。以Pd(acac)₂为催化剂前体，Cu(OTf)₂为助催化剂，L10为配体，以54%的收率得到目标产物60，ee=98%。60使用钯碳还原，然后用(Boc)₂O保护氨基，可以顺利地得到61。此外，产品37还通过Heck偶联环化得到手性双取代异色素62。

为了了解反应的机制，作者进行了一系列实验。首先，与Xantphos和MeOH(10当量)进行化学计量反应，没有观察到所需的官能化产物63(Scheme 4a)。在不同碱存在下，以PhI为底物的催化反应也不能生成C−O键产物(Scheme 4b)。这些结果表明，氨甲基部分在促进C−O键的形成中起着关键作用。为了进一步揭示这一关键作用主要是通过氨基与钯催化剂的螯合作用，还是通过醇与氨基之间的氢键作用，作者分别研究了乙醇和CF₃CH₂OH的反应动力学行为。考虑到较高的亲核性，与乙醇的反应速度应该比与CF₃CH₂OH的反应速度快得多。但是，方案4c中的反应清楚地表明，CF₃CH₂OH表现出比乙醇更好的反应活性。作者推测，氨甲基化的π-烯丙基钯物种与CF₃CH₂OH之间较强的氢键相互作用可能有助于其反应活性的提高，因为CF₃CH₂OH是比EtOH更好的氢键供体。合成了一个新的钯-膦酰胺配合物65，以获得反应物种的进一步信息(Scheme 4e)，并通过X射线晶体分析对其进行了明确的表征。表明只有一个亚磷酰胺配体和一个钯物种参与了对映选择性的决定步骤。

10.1021/jacs.1c06144