ACIE: Ru-NHC催化2-喹诺酮不对称氢化合成手性3,4-二氢-2-喹诺酮

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on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">二氢喹诺酮类化合物广泛存在于天然产物和市售药物中,是一类重要的杂环化合物,具有显着的生物活性。例如,阿立哌唑(抗精神病药)、卡替洛尔(非选择性 β 受体阻滞剂)、维纳里酮(强心剂)、西洛他唑(磷酸二酯酶3抑制剂)是药物或医学上有用的天然产品,均含有3,4-二氢-2-喹诺酮片段。此外,二氢喹诺酮类药物有可能成为多用途的中间体,可以进一步加工成其他几种常见的杂环,如四氢喹啉或八氢喹诺酮类。

光学活性二氢喹诺酮,尤其是二氢-2-喹诺酮的构建仍然很少且非常需要。目前,获得手性二氢-2-喹诺酮类药物的主要方法有两种。第一个是过渡金属催化的不对称共轭加成,然而,大多数例子都集中在芳基化上。2019年,Harutyunyan成功探索了使用格氏试剂进行不对称烷基化以形成烷基取代的二氢-2-喹诺酮类药物,但由于2-喹诺酮类药物的低活性,苛刻的条件和有限的范围仍然是一个问题。另外一个就是Cao、Gong和Xiao开发的不对称[4+2]环加成反应。但该反应同样需要特定的官能团,例如乙烯基或乙炔基。

喹诺酮衍生物直接氢化生成含二氢喹诺酮的生物活性分子是最直接、原子经济的方法之一。令人惊讶的是,很少实现2-喹诺酮类,特别是简单的2-喹诺酮类直接不对称氢化成二氢喹诺酮类。近日,德国明斯特大学Frank Glorius教授使用Ru-NHC催化剂成功实现了2-喹诺酮类的直接不对称氢化。

作者从底物1a开始研究。在70 barH2和正己烷中室温下尝试反应但没有检测到所需的产物。然后作者测试甲基保护的底物2b。作者发现反应进行得很顺利,得到了93:7的目标产物。随后筛选了溶剂,压力及温度,最后对映体比提高到95:5 e.r.。

有了优化的条件,作者研究了反应的底物范围。当保护基团变为苄基时,以98%的产率分离出所需产物,95:5 e.r. (2c)。然后研究了6位取代的影响。当引入甲基或更长的烷基链时,产物以较高的产率和优异的对映选择性获得(2d-f)。该催化系统也可以兼容卤素(2g,2h)。当引入甲氧基作为给电子基团时,e.r.值增加到 97: 3 (2i)。此外,芳基取代的产物2j、2k也顺利地生成,e.r.值高达 98:2。对于7号位取代的底物,所有的烷基(2l,2m)、苯基(2t, 2u)和卤素底物(2oq)都可以以高产率和出色的对映选择性成功还原。作者还研究了5和8位的替换。在5位有甲基取代基时,相应产物2s的对映选择性降低。此外,通过X射线晶体学分析确定2v的绝对构型为R。

接下来,作者将注意力转向4位替代组的影响。乙基取代的底物1w被氢化成相应的产物 (2w),具有完全转化和中等对映体比率(77:23)。与1w相比,空间上要求更高的底物1x和 1y 提供了具有优异产率和更好对映体过量的所需产物。3-甲基取代的喹诺酮2z是 D2 /5-HT2A 受体双重拮抗剂 SIPI 6360 的关键基序,在温和的标准条件下,它可以由相应的喹诺酮以中等产率氢化。

为了证明该反应的效用,作者进行了产物的转化。使用 DIBAL-H作为还原剂,二氢-2-喹诺酮产物 2b 可以进一步还原为四氢喹啉3b。二甲基取代产物2r在Rh-CAAC/ H2下顺利得到不饱和杂环。

总结一下,作者开发了第一个Ru-NHC催化2-喹诺酮不对称氢化反应,该反应以高产率(高达 99%)和中等至优异的对映选择性(高达 98:2 er )合成3,4-二氢-2-喹诺酮。该方法显示出良好的官能团兼容性。在温和的条件下可以耐受烷基、甲氧基、芳基、卤素和三氟甲基 此外,3,4-二氢-2-喹诺酮衍生物可以进一步还原为其他有趣的手性分子。作者认为这种新开发的方法将在药物化学方面发挥巨大的潜力。


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