三级胺是常见易得的有机合成砌块，若能将三级胺的C-N键选择性断裂构建新的胺将为新的合成方法打开大门，这类方法可以快速制备具有高度结构多样性和复杂性的化合物。

相比于C-H, C-C, C-O键断裂与转化的飞速发展，C-N键断裂发展较少，这是由于其具有较高的键解离能。在以往C-N键断裂的研究中，发展过一些过渡金属催化，氧化，以及二者结合使用断裂三级胺C-N键的策略。在这些策略中，通过形成铵盐来断裂N,N-二烷基氨的C(sp3)-N键是具有丰富成效的。例如，利用亲电试剂进攻三级胺形成铵盐，再在亲核试剂的作用下发生S_N2过程离去小的烷基基团。

图1

值得注意的是，上述反应中C({attr}3225{/attr})-N键断裂步骤中离去的均是小体积的烷基基团。本篇文献由西北大学白璐和栾新军教授团队共同发展，在该工作中，作者通过非常规地切断较大的叔丁基或苄基取代的叔胺基团，以组装具有合成价值的3,4-稠合三环吲哚类化合物。

图2

作者之前的工作发展了炔烃连接的芳基碘化物与双官能团化的二级胺通过Pd催化进行2+2+1的环化反应，这是通过原位生成的环钯中间体实现的（图3-a）。同时，受Pd 催化使用三级胺进行选择性C(sp3)-N键活化的启发，使用-OBz取代的吗啉用作这种钯环的单一氮源，经过S_N2反应得到两次胺化的产物。从合成应用上来说，这类反应的局限在于吲哚环中N上的离去基团为很稳定的烷基，这限制了后续的转化。因此，作者在本篇工作中着手开发用于解决此类问题的合适{attr}3181{/attr}源。

图3

作者首先考察了各类-OBz取代的三级胺试剂，当N上两个取代基均为烷基时能得到目标产物，并且若两个取代基不同时，断裂的C-N键为体积更大的烷基，化学选择性好。

图4

值得注意的是，与之前工作不同，本篇文献报道的胺化选择性很高地断裂大体积烷基基团的C-N键。对此，作者给出了假设并且做了一些验证实验。首先作者认为在形成六元环Pd物种中间体A后，若进行S_N2过程：亲核试剂进攻位阻更小的烷基基团，即小体积烷基的C-N断裂；若进行S_N1过程：则先生成稳定的碳正离子，即大体积烷基C-N键先断裂（如形成叔丁基，苄基碳正离子）。作者总结了不同大小烷基取代的三级胺在反应中C-N键断裂的化学选择性，以及S_N1和S_N2反应历程的趋势，结果是具有越大取代基的三级胺其选择性越高地断裂大体积烷基的C-N键。

图5

为验证在大体积烷基取代三级胺参与的反应中经历S_N1过程，作者使用2p，2r胺试剂，通过核磁检测到大体积烷基生成烯基化合物的产物，这说明了碳正离子的存在（图6-c）。另外，作者还将大位阻二级碘化物投入标准条件中得到自聚的产物，以及少量消除的产物，这意味着在上述反应中没有形成S_N2型烷基碘副产物。此外作者还进行了控制实验（图6-d），使用三级胺I投入反应条件中，只得到C(叔丁基)-N断裂的产物，并提出了C(R_L)-N活化的模型（图6-e）：假设配体和大烷基之间的空间排斥诱导了C(R_L)-N键的伸长，从而导致R_L的阳离子物种消除，生成钯环中间体B。

图6

基于此，作者着手开发一种新的氨试剂，用于制备具有可去除苄基的三环吲哚（图7）。当使用叔丁基作为大基团时，所需的吲哚3h可以作为唯一的产物形成，尽管产率低。最终作者筛选到了三级胺2u，以89%的收率高选择性得到苄基取代的三环吲哚。

图7

接着作者对底物普适性进行了考察（图8），探索了炔烃连接的芳基碘化物1的范围，其中含有碳、氧或氮的底物，以 45-72% 的产率获得了苄基取代三环吲哚作为单一产物。接下来，研究了芳基碘化物部分的官能团耐受性以及炔基苯上的官能团耐受性，吸电基，供电基，卤素，酯基都有较好的效果。底物普适性好。

图8

此外，作者还进行了大规模反应，效果较好。并且高产率地对产物进行了脱苄基，得到未保护的吲哚化合物（图9）。

图9

通过对比之前在酸性条件下活化 N-甲基-N-[2-(甲氧基羰基)乙基]氨基的C(sp3)-N键的工作（Org. Lett. 2015, 17, 5256- 5259.）：选择性裂解去除甲基，保留2(甲氧基羰基)乙基。在作者本篇工作的条件下也筛选了可以较好地保留2(甲氧基羰基)乙基的底物（图10）。

图10

总之，作者建立了一种通过选择性裂解大烷基取代基来活化N,N-二烷基取代叔胺的C-N键新策略。通过使用它开发了一种高效的Pd(0)催化的[2+2+1]炔烃系芳基碘与叔羟胺的环化，以高产率提供了广泛的3,4-稠合三环吲哚。

文章链接：doi.org/10.1002/anie.202113820