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生物正交化学已经迅速扩展了研究人员可以使用的询问和调节细胞生物学的方法。在这个不断发展的领域中，非生物过渡金属作为催化工具出现。在生物正交催化剂的实验应用中，药物前体的非生物活化已经证明了其临床前适用性，但是这种治疗方式在最敏感器官(如大脑)的复杂生化环境中治疗疾病的潜力仍有待检验。Au因其优异的耐受性和亲烃性在与生物条件功能相容的过渡金属催化剂中突出，这使其有可能适合非肿瘤前药物激活策略。然而，它与生物硫醇形成准共价键的亲和性阻碍了它的使用。在没有光热刺激的情况下，在生命系统中使用金作为真正的催化剂还有待证实。
近日，爱丁堡癌症研究中心的Asier Unciti-Broceta团队在《Angew. Chem. Int. Ed.》上发表了题为“Truly-biocompatible gold catalysis enables vivo-orthogonal intra-CNS release of anxiolytics”的文章。金(Au)被认为是所有金属中耐受性最好的，迄今为止，生物体内普遍存在的硫醇阻碍了金(Au)的催化潜力。作者报告了一个真正金聚合物复合材料催化的发展，通过静电加载组装超微金纳米颗粒在蛋白质排斥的外层共聚物支架。为了说明这种新型催化剂的体内相容性，作者展示了他们在斑马鱼的中枢神经系统(CNS)释放抗焦虑剂氟西汀的能力，从而影响它们的游动模式。这种生物正交策略首次通过在动物大脑中直接释放神经活性物质来改变认知活动。
图1. 金微植入物的制备与表征。a、金纳米粒子和金微植入物的合成。b、不同放大倍数下金微植入物超微切片的{attr}3226{/attr}/TEM(左)和HAADF-STEM(右)图像。 图2. a、 Au触发poc掩蔽前染料2转化为染料1和化合物3的结构。b、 2(50 μM)和Au微植入物(0.1 mg/mL = 9.6 μM, Au含量)在PBS:甲醇(70:30)中，含有或不含血清(pH 7.4, 37℃)进行荧光反应。通过荧光强度 (λex/em= 485/535 nm) 测定不同时间点的转化率(%)，到标准曲线1。c、循环测试。在每个反应周期后，对金微植入物(0.1 mg/mL)进行回收，并在上述反应条件下重复使用。最后在24 h时测定转化率(%)。d、在斑马鱼颅内植入金微植入物，共聚焦分析染料2存在(左)或不存在(右)时CNS产生的绿色荧光。 图3. a、通过斑马鱼头部非活性前体4的Au介导的本地化抗焦虑3的中枢神经系统内生物正交控制斑马鱼活动。b、不同处理下斑马鱼个体在细胞培养皿(35 mm× 10 mm)中跟踪距离的代表性图像。[Prodrug/drug] = 50 μM。使用EthoVision XT 8.5 software (Noldus)分析斑马鱼的运动。c、斑马鱼胚胎在DMSO处理下相对于对照的游动距离。误差棒:±SEM, n=20;**P < 0.01。 在这项工作中，作者开发了一种新型的基于金的多相催化剂，该催化剂在安全性和功能性方面都与生物系统完全兼容。作者证明了斑马鱼胚胎的游泳行为可以通过直接在其头部的生物正交释放抗焦虑剂来调节，这是生物正交工具之前从未实现过的。这项概念证明研究表明，金催化剂可以在神经网络中介导非生物反应，而不会对敏感环境的复杂生物化学造成伤害或干扰，使其成为一种真正的体内相容催化剂。 本研究扩展了金化学和体内正交催化的研究范围，为研究斑马鱼的神经功能提供了一种新的方法，即仅在斑马鱼的大脑中产生生物活性物质(从而避免周围神经系统产生的噪声)。考虑到将这种策略转化为周围受损神经(大脑外)的可能性，这项研究为治疗局部神经疾病，如神经性疼痛，开辟了一条新道路。 论文信息： Truly-Biocompatible Gold Catalysis Enables Vivo-Orthogonal Intra-CNS Release of Anxiolytics Dr. M. Carmen Ortega-Liebana,Dr. Nicola J. Porter,Dr. Catherine Adam,Dr. Teresa Valero,Dr. Lloyd Hamilton,Dr. Dirk Sieger,Prof. Catherina G. Becker,Prof. Asier Unciti-Broceta Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202111461
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