手性环烯烃，如1-甲基环己烯，具有明显的结构和功能多样性，是合成多种药物和天然产物的关键中间体(Scheme 1A)。因此，开发高效的方法来构建这些多功能手性支架是有机合成化学中的一个重要任务。

已有的手性1-甲基环己烯的合成方法主要是基于手性柠檬烯的转化(Scheme 1B，{attr}3228{/attr}))。但是，柠檬烯转化为某些手性环烯烃需要繁琐的合成路线，而且可能会发生立体中心的消旋。另一个方法是丙烯酸酯或乙烯基硼烷在手性助剂的[4+2]环加成{attr}3138{/attr}或与丙烯酸酯发生催化不对称反应(Scheme 1B，(2))。但该方法也面临产物多样性的限制。此外，含手性助剂的底物的合成往往很复杂。

来自清华大学的刘强教授设计了一种通过催化环外烯烃亚甲基环己烷的不对称异构化来合成这类化合物(Scheme 1C)。

首先作者根据之前报道的烯烃异构化文献合成了Co-1到Co-14这多种手性钴催化剂。随后作者探究了催化剂对模板底物S1的催化效果，在使用Co-4作为催化剂时ee值能达到90%，同时为了降低反应温度，采用了HFIP/EtOH混合溶剂，因为HFIP的熔点仅为−5°C。

为了研究该催化体系的通用性，随后作者探索了底物的范围Scheme3)。各种亚甲基环己烷(FG=芳基、烷基、杂原子)可以在这种转化中被兼容。以良好的产率(80−99%)和对映体选择性(87−94%ee)(1−17)提供相应的单异构化产物。甲氧基、氟、氯、溴、酯、羟基、醚、硅氧基和酰胺等官能团都有很好的耐受性。叔烷基亚甲基环己烷的反应大多产生>90%的ee(18−26)，而2位和1位取代基受阻较少通常导致对映体选择性降低(29，31−36)。合成了具有不同功能的手性1-甲基环己烯(如TMS、邻苯二甲酰亚胺、吗啉) (37−39)。硼基和酯取代的亚甲基环己烷的反应不能实现有效的立体控制。当采用刚性手性配体负载的Co-14作为催化剂(40，41)时，这两种底物的对映体选择性都得到了极大的提高。此外，还探索了跳跃的二烯烃底物，以考察该催化体系的化学选择性。考察了在外部烯烃基团上含有不同取代基的底物，提供了所需的乙烯基取代的1-甲基环己烯，产率和对映体选择性都很高(42−46)。含有三取代烯烃单元((Z)-和(E)-烯烃的4：1混合物)的底物反应顺利地进行，得到相应的异构化产物42，其形式为(Z)和(E)-烯烃的4：1混合物。

随后作者对该反应进行了应用，通过立体保留官能化，成功地直接获得溴化物(47)、萘普生衍生物(48)、醛(49)、胺(50)、有机硒化合物(51)、内酯(52)、和α，β-不饱和酮(53)。为了证明这种转化的合成效用，该方法被进一步应用于β-双没食子烯的不对称合成，该产物在香料和香料工业中有广泛的应用，在乳腺癌研究中也显示出抗肿瘤活性。

总体而言，该钴催化体系具有良好的中心选择性、化学选择性和对映体选择性以及良好的官能团相容性，对环外烯烃的不对称异构化反应具有广泛的适用性。

doi/10.1021/jacs.1c11343