Mizoroki−Heck反应是有机卤化物(或三氟化合物)与经典烯烃交叉偶联形成碳−碳键的重要反应之一。近年来，通过芳香族化合物的内环π-键作为偶联对，脱芳构化Heck反应得到了广泛的关注，为Heck反应开辟了一个新的研究空间(方案1a)。尽管在克服打破芳香性的能量障碍方面存在固有的挑战，但不对称脱芳Heck反应构成了获得光学活性多环化合物的有效和直接的策略。在这方面，富电子的杂芳烃，包括吲哚、吡咯、苯并呋喃、和呋喃已经被对映体选择性芳基化或乙烯基化，以得到许多结构独特的含四元立体中心的杂环分子。在这一点上，人们已经对吲哚、吡咯、苯并呋喃、和呋喃进行了对映选择性芳基化或乙烯基化，得到了许多结构独特的含四元立体中心的杂环分子(方案1b)。此外，杂芳烃还通过截取烷基-钯中间体的多米诺-Heck/阴离子捕获序列来去功能化，因此在环系中构建了两个邻近的立体中心。与那些电子偏置的杂芳烃相比，萘和苯的不对称Heck反应仍然非常具有挑战性，而且没有文献报道，因为它们通常具有更高的芳香族稳定能。

最近，Luan和他的同事首次完成了钯催化的1-(邻碘苯基)-4-烷基萘与原位生成的芳烃的[3+2]螺环反应，构建了螺荧烯(方案1c，上图)。后来，杨、游和同事记录了用两个分子内炔进行溴芳烃的[2+2+1]螺环反应(方案1c，下图)。这两个结果都表明这是一个Heck反应途径。然而，由于缺乏有效的手性催化剂，直接脱芳Heck反应的对映选择性变体仍未被开发。在作者团队最近对萘的脱芳1,4-二功能化研究的基础上，本文提出了一种钯催化的萘分子内不对称Heck反应，通过萘的内环π-键的脱芳迁移插入，然后δ-H消除反应(方案1d)。该反应依赖于一种新的亚磺酰胺膦配体(新的Xu-Phos)的使用。不仅对映体选择性得到了很好的控制，而且产生无手性产物的非常竞争性的、常见的和不受欢迎的C−H芳基化反应也受到了抑制。以中等到优异的产率(43%−95%)和良好的对映体选择性(高达95%的ee)，获得了各种结构独特的螺氧吲哚和螺异吲哚-1-酮产品。

作者团队首先以萘甲酸衍生物1a为模型底物进行条件优化。如表1所示，在MTBE中使用无手性PPh₃或PCy₃配体与Pd(dba)₂(5mol%)和K₃PO₄(2.0当量)进行的初始测试主要生成不需要的C−H芳基化产物3(表1，条目1和2)。在(R)-BINAP(L1)存在下没有反应(表1，条目3)。令人满意的是，基于BINOL的手性亚磷酰胺配体提供了2a作为主要产物(表1，条目4−9)。二甲氨基配体L2的产率为84%，ee为26%(表1，条目4)，2,2,6,6-四甲基哌啶配体L5的产率为65%，ee为54%(表1，条目7)。观察到位阻较大的配体L6和L7的反应性较低(表1，条目8和9)。为了提高对映选择性，作者团队进一步将注意力转向手性磺酰胺膦(Sadphos)配体。含有游离N−H基团的配体L8和L9产量较低，ee值较差，以及生成相当数量的3(表1，条目10和11)。然而，N-甲基保护配体L10−L13显著提高了产量和ee(表1，条目12−15)。配体上块状的的芳基进一步提高了对映体的选择性。当使用含有3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基的L13时，产物2a的收率为63%，ee为80%(表1，条目15)。随后考察了钯前体、碱和溶剂的影响。[Pd(allyl)Cl]₂的产率为68%，ee为83%，而Pd(OAc)₂的产率为41%(表1，条目16和17)。其他碱包括K₂CO₃、Cs₂CO₃和NEt₃未能给出更好的结果(表1，条目18−20)。令作者团队高兴的是，在四氢呋喃溶剂中，产率提高到了93%，ee为84%(表1，条目21)。将温度降低到80°C，延长反应时间，对映体选择性进一步提高到87%(表1，条目24)。最后，修饰配体L14和L15分别得到85%ee和90%ee的产物2(表1，条目25和26)。对于后者，以86%的得率分离出2a，并有微量的3。 

在确定了最佳条件后，作者团队接下来检验了这种不对称脱芳Heck反应的底物范围(表2)。首先研究了2-溴苯胺环上的一系列取代基。给电子基N-原子耐受性好，产物2b−2g，产率分别为46%−88%、ee值83%−95%。相比之下，拉电子的对氟基团以较低产率(52%)和ee(74%)生成2h。注意，合成产物2c−2d和2f−2g需要稍高的催化剂负载量。对Br对位的不同取代基团也进行了研究。含吸电子基团(Cl, 2i; F, 2j; CO₂Me, 2q; CONEt₂, 2r)或给电子基(甲基，烷氧基，和苯氧基，2k−2o)，得到相应的产物，ee值在86%~94%之间。含给电子取代基的底物的产品产率一般较高。通过单晶X射线衍射分析，确定了产物2i的绝对构型S。在苯环上含有额外芳香族和杂芳族取代基的底物得到产物2s−2w 83%−90%ee。此外，1-环己烯基、吗啉基和N-哌啶基被引入溴原子对位，相应的反应以较好的产率和对映选择性获得了2x−2z。还测试了含有两个取代基的底物，其产物为2aa−2ad，80%−91% ees。Br原子邻位的甲基导致2ae较差的ee，尽管产物产率很棒。令作者团队高兴的是，吡啶衍生底物的反应以73%的产率和84%的ee得到了2af。此外，以77%的产率和88%的ee得到了含N-乙基的产物2ag。对蒽基底物也进行了处理，得到了产率为52%、ee为83%的产物2ah。在萘环的C4位引入乙基，以11/1的E/Z比，以88%的ee和80%的产率得到了相应的产物2ai。

作者团队进一步研究了萘胺衍生物4的不对称脱芳Heck反应。如表3所示，在100°C的MTBE中，[Pd(allyl)Cl]₂(3mol%)，L15(12mol%)和K₃PO₄(2.0当量)存在下，产物5a的产率为78%，ee为92%。N-Bn产物5b的产率和ee相当高。然后考察了2-溴苯甲酰基苯环上的取代基。反应对Br原子对位的F、Cl、Me、OMe、NEt₂和氯丁氧基具有耐受性，相应的产物5c−5h的产率为54%−75%，ees为69%−95%。含给电子取代基的底物(5e−5h)的产率和ee值较高。5f氧化成酮6的产率为68%，ee为91%。单晶X射线衍射(XRD)分析表明化合物6为S构型，即5f为相同构型。此外，间Me组和间OMe组也进行了试验，以中等产量获得5i和5j。以79%的收率和92%的ee得到了二取代产物5k。

为了证明其实用性，对产品2a进行了多次合成变换(方案2)。在室温下，以Pd/C为催化剂，在H₂气氛下对2a进行加氢反应，化合物7的收率为95%，ee为91%，dr为5:1。通过单晶X射线分析确定了新立体中心的构型为R。用LiAlH₄进一步还原7的羰基，以82%的收率和89%的ee生成胺8。Ni−H催化的共轭烯烃的氢芳基化反应以63%的产率和91%的收率合成了9。2a在臭氧里合成苯并环己酮10。10和PhMgBr进行1,2-加成得叔醇11，产率74%，dr<span style="font-family:Times