手性叔醇广泛存在于天然产物和生物活性化合物中（图1）。在过去的几十年里，人们致力于开发合成手性叔醇的催化方法。在这些方法中，酮的对映选择性亲核加成是最常用的策略。相反，含有叔醇的非手性前体的去对称策略研究较少。

近年来，镍催化烯烃的不对称串联环化/偶联已被证明是制备手性环状化合物的有效方法。氧化还原中性法和还原法均已建立。然而，该反应从未用于手性环叔醇的对映选择性合成。基于此，南开大学周其林院士课题组报道了一种镍催化1,6-二烯的不对称还原串联环化/偶联反应，合成了一系列手性环叔醇（方案1），相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先，作者对反应条件进行了筛选，测试了一系列手性恶唑啉配体，如Py-Box（L1）、Bin-Box（L2）、QuBox（L3和L4）和Box（L6）。这些配体均未提供所需的环化/偶联产物3a。当使用吡啶恶唑啉配体L5时，3a的产率为31%，dr为10:1，ee为23%（entry 5）。与配体L5相比，双（恶唑啉）配体L7的dr更好，ee略高（entry 7）。对其他双（恶唑啉）配体L8–L11的筛选发现，配体L10和L11具有中等产率和对映选择性，以及优异的非对映选择性（entry 8–11）。使用Mn代替Zn导致较低的产量（14%，entry 12）。添加剂实验表明，CoPc显著提高了反应的产率和对映选择性（53%，82%ee，entry 13）。在CoPc存在下，当配体L10增加到20 mol%时（entry 14），反应的产率和对映选择性可以进一步提高。溶剂比较发现DMPU是最好的溶剂，其中反应的对映选择性增加到90%ee（entry 15）。对催化剂前体的研究表明，[Ni（DME）Cl2]可以提高反应的产率和对映选择性（entry 16），而Ni（COD）2的使用降低了对映选择性（entry 17）。然而，在没有镍催化剂的情况下，反应不能进行（entry 18）。

在最佳反应条件下（表1，条目16），作者研究了反应的底物范围。通过各种1,6-二烯烃1与正辛基溴（2a）的反应，研究了二烯烃的底物范围。在反应中，1,6-二烯芳烃环上的许多官能团是可以容忍的，以中等至良好产率提供环化/偶联产物，具有高非对映选择性（15:1–>20:1 dr）和对映选择性（90–97%ee）（表2）。然而，当二烯含有二甲氨基（3h）时，产率和对映选择性都降低。含缺电子基团的二烯烃，如氟代（3d）和氯代（3e），产率和对映选择性较低，但非对映选择性仍然较高。含有α-萘基（3m）的二烯烃具有75%的产率，>20:1的dr和97%的ee。

接下来，作者通过与二烯1m反应研究了烷基溴化物的底物范围（表3）。所有被测试的烷基溴化物2均以中高产率（60–81%）提供环化/偶联产物，具有高非对映选择性（>20:1）和对映选择性（88–97%ee）。

为了证明1,6-二烯烃的不对称环化/偶联的合成应用，作者通过在天然产物和生物活性分子中引入手性叔烯丙醇（表4）。例如，植物精华抗菌亚麻酸通过与二烯1m反应生成化合物5。吲哚美辛和奥索拉嗪是用于减轻疼痛的处方药，也能以高立体选择性和对映选择性转化为化合物5和6。通过相同的反应，雌激素（+）-雌酚酮以80%的产率生成化合物7，dr>20:1，ee为96%。

为了理解反应机理，作者进行了化学计量反应以捕获反应中间体。当二烯2a与1当量Ni（DME）Cl2和配体L10反应2小时，部分反应混合物被D2O淬火，以提供产率为35%和ee为67%的氘化迁移插入产物9-d（方案2a）。将反应混合物的另一部分与烷基溴2a反应以产率为50%且ee为93%获得偶联产物3a。这些实验结果表明，烷基镍8是反应的中间体。此外，在反应中迁移插入烯烃之前，Ni（II）中间体是否还原为Ni（I）是一个问题。在没有锌的情况下与化学计量比的Ni（COD）2进行反应。用D2O淬火后，未观察到氘化迁移插入产物9-d（方案2b）。这一结果表明，在迁移插入烯烃之前，镍（II）中间体可能被锌还原为镍（I）物种。当添加TEMPO时，反应受到抑制（方案2c），表明反应包含{attr}3220{/attr}过程。

基于以上实验结果和之前的文献报道，作者提出了一种可能的反应机理，如方案3所示。首先，通过Zn将Ni（II）催化剂A还原为活性Ni（0）催化剂B，其与二烯烃1的芳基溴化物反应形成ArNi（II）中间体C。通过Zn将中间体C还原为ArNi（I）中间体D，其迁移插入二烯烃的一个C=C键，生成烷基Ni（I）中间体E，这是确定对映体的步骤。中间体E与烷基溴2的氧化加成得到中间体G，其通过还原消除释放产物和Ni（I）物种H。最后，H被Zn还原为Ni（0）B，并开始一个新的反应循环。烷基Ni（I）中间体E特别活跃，可通过氧化还原平衡由CoPc稳定，形成中间体F。在.方案2a中，9-d和3a中的烷基Co（III）具有不同的对映选择性，这意味着环化步骤可能是可逆的，随后的偶联步骤是非对映选择性的。

总之，南开大学周其林院士课题组开发了一种镍催化的1,6-二烯的不对称还原串联环化/偶联反应。该反应为同时合成手性叔醇和全碳四元立体中心提供了一种有效的方法。该方法底物范围广，非对映选择性高，对映选择性好。在机理研究中，烷基镍（I）中间体通过化学计量实验和D2O猝灭得到证实。