G.C. Fu课题组研究α-卤代酯和有机金属试剂（例如格氏、有机锌、有机硼和有机硅）之间的不对称交叉偶联（图 1a）。

Zhou 和 Gaunt 报道了一种补充方法，涉及在对映选择性过渡金属催化下烯醇硅烷衍生物与芳基磺酸盐或碘鎓盐的不对称芳基化（图 1b）。

受到前辈们研究的启发，作者报道了一个高对映选择性镍-光氧化还原催化外消旋α-氯酯与芳基碘化物的还原交叉偶联的方法(图 1c)，以构建对映富集的非甾体抗炎药衍生物。

Gutierrez和Chu报道了烯烃与三氟硼酸烷和芳基溴的互补对映选择性三组分碳羰化(图 1d)。

在这项工作中，作者提出了一个猜想，通过镍和光氧化还原协同催化，丙烯酸酯与烷基溴和芳基溴的对映选择性芳基化(图 1e)。

作者进行了条件优化。作者选择丙烯酸叔丁酯 (1a)、溴化叔丁酯 (2a) 和 1-(4-溴苯基）乙烷-1-酮（3a）作为模型底物（表1）。通过对反应条件的系统研究，作者发现在N,N-二甲基乙酰胺(DMA,0.33 M)中加入4CzIPN (10 mol%)，NiBr₂ (10 mol%)，L6(11 mol%)，Cy₂NMe(3.0 equiv)和HEH(3.0 equiv)，在室温下蓝光LED照射24小时，α-芳基酯(4a)的产率为82%，ee值为92%。

作者筛选的底物范围。在掌握了优化的反应条件后，作者接下来关注的是芳香基溴化偶联剂使用丙烯酸叔丁酯(1a)和 4-叔丁基溴化（2a）的范围(表 2)。研究表明，官能团适应性良好，最终收率中等偏上，ee 值均在83%以上。

为了进一步探索这种三组分不对称还原交叉偶联方法的应用，作者考察了烷基溴的范围(表3)。含有伯烷基溴、芳基、酯和酮官能团的叔烷基中心在反应条件下产率优良。对烷基溴的耐受性强，产率优良，ee 值均在72% 以上。

为了使反应能够推广到 3°-烷基卤化物，进行了额外的优化，虽然最终的结果为产率和ee 值有所降低。

机理研究。作者希望能深入了解反应途径。基于作者之前的工作，对模型反应进行了详细的分析(图 2a)。在HEH存在的情况下，Cy₂NMe最有可能作为一种碱，去甲基化胺(9)可能是由于胺被*4CzIPN氧化为胺基阳离子，失去H•生成亚胺离子，并在反应过程中或反应后被有利的水水解而产生的。

在标准条件下加入自由基陷阱 TEMPO 进行反应，TEMPO 的存在使 4a 的不能形成，这与自由基的参与相一致(图 2b)。

这些观察表明：催化和化学计量反应中的对映体确定步骤(图 2b)是相同的；镍催化剂(Ni⁰或Ni^I)经 SET 还原后均能生成叔丁基（图 2c）。

为了探究光氧化还原循环在该体系中的作用，作者进行了不含Ni/L6和溴苯的模型反应(图 2d)。研究表明 α-羰基自由基加入到L*Ni(Ar)Br上的速度比它们从 HEH 发生HAT 的速度要快。

在相关研究和上述机理实验的基础上，作者提出了烯烃与叔烷基和芳基溴的对映选择性还原三组分烷基芳基化反应的双催化反应路径(图 3)。通过还原光催化剂4CzIPN^•−(E1/2^red =−1.21 V vs. SCE)，经过两个SET步骤原位生成活性 (BiIM)Ni0 [E1/2^red (Ni^II/Ni⁰) =−1.2 Vvs. SCE]。得到的 (BiIM)Ni⁰ 催化剂氧化加入芳基溴，得到(BiIM)Ni(Ar)Br 络合物。烷基溴通过Ni或还原的 4CzIPN^•−发生 SET 反应，生成烷基卤化物自由基阴离子，该阴离子失去溴生成叔自由基。叔基与丙烯酸酯的加成形成 α-羰基，被 (BiIM)Ni(Ar)Br 络合物捕获，形成具有活性的Ni^III物种。得到的Ni^III中间体经过快速还原消除得到产物 4a。在光氧化还原循环中，光激发*4CzIPN (τ = 5.1±0.5μs)与 HEH 反应生成 4CzIPN^•−。得到的 4CzIPN^•−被镍催化剂(Ni^II/Ni^I)和/或 2a 氧化生成 4CzIPN。

总之，作者开发了双镍/有机光氧化还原催化丙烯酸酯与烷基溴和芳基溴化物的不对称还原双官能化以生成 NSAID 衍生物的方法。这种还原方案的优点是它使用了两种稳定的市售亲电试剂，它对官能团具有广泛的耐受性，避免使用预先形成的对水分和/或空气敏感的有机金属试剂，并使用有机还原剂而不是金属还原剂大多数交叉亲电偶联反应。

DOI：10.1038/s41467-021-26794-8