过渡金属催化sp³杂化C- H键的直接功能化构造C-C和C-X (X = N, O等)键在合成有机化学中受到广泛关注，在相对温和的条件下实现所需的C−H键的功能化仍然是一个挑战。钴催化剂因其成本低、储量丰富和独特的反应活性而备受关注。然而，由于sp³杂化的C−H键具有较高的C(sp³)−H离解能和较低的C(sp³)−Co键稳定性，C(sp³)−H功能化特别是未活化的C(sp³)−H键的区域选择性功能化一直是钴催化的一大难题。此前已经报道了Co(Ⅲ)催化的硫代酰胺导向的C(sp³)−H酰胺化反应，Co(Ⅱ)催化的分子内和分子间的C(sp³)−H 胺化、羰基化环化反应、脂肪族酰胺与末端炔烃的高效环化反应， Co(Ⅱ)催化的多重C(sp³)−H活化。

已知的方案通常需要使用贵金属银盐作为助氧化剂和碱作为添加剂以促进有效转化。此外，高温反应条件会增加反应复杂性，从而限制了实际应用。因此，从环保和经济的角度来看，开发新型钴催化高效的C(sp³)−H功能化是非常必要的。郑州大学牛俊龙课题组报道了一种Co(Ⅱ)-催化的惰性C(sp³)-H键功能化的方法，使用羟胺基化合物(TsNHOPiv或其类似物)作为共氧化剂，吡啶酰胺 (PA)作为导向基团，得到一系列苯并噁嗪和吲哚啉衍生物。

作者首先使用吡啶酰胺衍生物1a和2a作为模型底物来筛选条件，发现Co(OAc)₂·4H₂O和ArSO₂NHOR组合在温和的条件下(70°C的DMF中2 h, 100°C的DMSO中6 h)效果最佳，分别获得97%和86%的产率，O1和O7分别是最优的氧化剂。

在筛选反应条件后，作者探索了钴催化的C(sp³)−H键胺化在合成吲哚啉衍生物中的通用性。各种具有不同官能团的对取代芳香胺，包括卤素(Cl, Br, I)，甲氧基，酯，都具有良好的耐受性，且具有高收率。2 mol%的钴催化剂(产率83%)和室温(产率43%)条件下，反应进行顺利，与以往Pd、Cu催化体系相比，该体系具有较高的催化效率。含有烯基(1i)、炔基(1k)、烷基(1j)、苯基(1g)、萘基(1h)和杂芳基(1l,1m)的底物在此反应中都是兼容的。二取代底物反应产率也可达93%。当一个甲基被一个苯基取代时，1o - 1r也能得到预期的产物。

作者接着对合成苯并噁嗪的底物范围进行研究。对位取代芳香胺中包括卤素、苯基、酯、烯基、炔基、甲氧基和烷基等各种官能团均可耐受，苯并噁嗪产物的产率为46% ~ 73% (4b ~ 4j)。邻位异丙基取代的底物也可以顺利地转化为所需的产物，收率为60%。当苄位的甲基被乙基、丙基或苯基取代时，反应活性较高，相应产物4l−4r的产率为80% ~ 95%。此外，含有环烷基骨架结构的底物适合于该体系，螺旋产物的产率为48% ~ 82%。含有二级C−H键的底物(2v,2w)也顺利地获得了40%和30%的产率。此外，该方法对对位取代的吡啶酰胺衍生物也有很好的效果，得到了理想的产物4aa−4af。含有异喹啉框架的底物也与这种方法兼容，收率高达90%。

接下来作者进行了一系列控制实验探究反应机理。首先进行H/D交换实验。随着D₂O的加入，未观察到1a、2f的 H/D交换，表明C−H键裂解过程是不可逆的。此外，以2f和[D7]-2f竞争实验KIE值为1.5，平行实验KIE值为0.99±0.11，说明2f的C−H键裂解可能不参与限速步骤。此外，在Ar气氛下，从2a与1.0当量Co(OAc)₂·4H₂O和2.0当量O7在室温下的反应中可以分离出活性羟胺螯合Co(Ⅲ)物种。以Co(Ⅲ)代替Co(OAc)₂·4H₂O进行模型反应，得到产物4a，产率为19%。此外，在标准条件下，Co(Ⅲ)配合物5可顺利转化为产率为65%的产物。这些结果表明， Co(Ⅲ)物种可能参与了催化循环。

作者提出了合成3a和4a的可能的催化机理。首先，钴(Ⅱ)催化剂被氧化成钴(Ⅲ)物种Ⅰ。然后，Co(Ⅲ)中间体Ⅰ进行分子内氧化生成Co(Ⅳ)-亚胺中间体Ⅱ。如果R是甲基，则Co(Ⅳ)物种Ⅱ经历了分子内C−H插入产生钴环中间体Ⅲ，然后还原消除得到分子内胺化产物3a，Co(Ⅱ)物种再生。如果R是H，Co(Ⅳ)通过分子内氢原子转移得到自由基中间体Ⅳ。Ⅳ异构化得到中间体V，随后V的分子内自由基取代释放出产物4a。

总之，作者在温和的条件下，通过廉价的钴催化1°、2°和3°C(sp³)−H选择性功能化，合成吲哚啉和苯并噁嗪衍生物。反应成功的关键是使用有机化合物(TsNHOPiv或其类似物)作为氧化剂。这种新型钴催化反应具有操作简单、底物范围广、产率高等特点。机理研究表明，羟胺螯合的有机金属Co(Ⅲ)物种对C(sp³)−H键的活化至关重要。

DOI：10.1021/acscatal.1c05250