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自由基的高反应活性为实现化合物的简便、高效合成提供了宝贵的机会。然而，这一性质又为不对称催化带来巨大挑战。例如，尽管手性氢键催化离子型不对称共轭加成反应已被广泛发展用于直接在烯烃β-位构建手性中心，然而相应的不对称自由基加成却无成功报道。作为唯一尝试，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Melchiorre课题组于2016年报道了光氧化还原催化二甲苯胺生成的α-氨烷基自由基与(E)-2-(对甲苯乙烯)吡啶的不对称加成反应。尽管进行了大量条件优化，产物仅获得35%ee（Scheme 1A）。造成对映选择性差的可能原因在于，仅通过手性磷酸（CPA）催化剂与烯烃的吡啶基团单一氢键相互作用无法避免自由基高反应活性带来的非催化外消旋本底反应。
Scheme 1. 手性氢键催化自由基加成在烯烃β位构建手性中心策略 诸多研究表明，手性氢键催化剂与自由基中间体的相互作用能够有效避免背景反应（Scheme 1B）。尤其地，通过双官能团氢键的催化模式将更有利于实现高效的手性控制（Scheme 1C）。基于手性氮杂芳烃衍生物的重要性以及在这一领域的前期工作基础，河南师范大学江智勇教授团队对这一反应展开探索。初步研究表明，DPZ与CPA协同催化N-对甲氧基苯基甘氨酸与(E)-2苯乙烯吡啶不对称自由基加成反应的产物最高ee值仅为63%。尽管如此，结果显示了双官能团催化模式有利于手性控制。因此，他们认为在胺烷基自由基上引入更多的氢键结合位点将是获得高立体选择性的关键。 在不对称氢键催化中，虽然非经典氢键的作用能不超过4 kcal/mol，它们常被用作辅助传统氢键催化来实现反应的高对映选择性。该课题组期望通过一些已知的引入非经典氢键策略来尝试提高这一挑战性反应的对映选择性。为此，他们将手性双官能团化氢键催化剂发展中常用的引入非经典氢键策略，即使用三氟甲基取代芳基作为Brønsted酸取代基，用于自由基底物的设计（Scheme 1D）。最终，将3,5-二（三氟甲基）苯基或4-三氟甲基苯基作为甘氨酸的N保护基团成功地实现了与(E)-β-芳基/烷基/硅基-氮杂芳烃取代烯烃不对称自由基加成反应的高对映选择性（Scheme 2A）。反应具有良好的底物普适性与官能团耐受性，尤其能够将一些药物活性基团引入这一重要分子骨架中。从产物出发实现PDE10抑制剂的首次不对称合成充分体现了该反应的实用性（Scheme 2B）。 Scheme 2. 底物范围及产物衍生示例 这一非经典氢键协助传统氢键协同催化策略被DFT理论计算进一步证实（Scheme 3）：自由基芳基CF3提供F作为氢键受体与CPA取代基芘基C-H之间的C-H···F相互作用、自由基芳基C-H键作为氢键给体与CPA的P=O键之间的C-H···O相互作用以及其它弱相互作用对稳定过渡态起到了重要作用，从而使手性磷酸催化剂能更好地控制对映选择性。 Scheme 3. 立体控制决定步骤过渡态 该研究成果将有力地推动传统催化手段与弱相互作用协同策略的发展，从而解决更多具有挑战性的不对称自由基反应。 论文信息： Asymmetric Hydroaminoalkylation of Alkenylazaarenes via Cooperative Photoredox and Chiral Hydrogen-Bonding Catalysis Xiangpei Chai,Xinheng Hu,Xiaowei Zhao,Yanli Yin,Shanshan Cao,Zhiyong Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202115110
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