Angew. Chem. :η6配位催化的苄位氢氘交换

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芳香环结构广泛分布于药物分子中,而其邻位(苄位)的C-{attr}3221{/attr}在生物体内容易被氧化代谢。由于C-D键相比更稳定,在药物分子的苄位引入氘能够改变其药代动力学性质,因而引发了广泛的关注。目前,苄位氢氘交换是最为直接有效的手段,不需要在底物中引入预官能团,可适用于标记包括药物在内的复杂分子。氢氘交换的策略包括:1)碳氢键金属化:使用过渡金属如钯/碳、钯纳米颗粒或者钴等,以氘气或者氢气/氘水为氘源;2)强碱攫氢:使用叔丁醇钾等碱。上述方法各有优点和特色,也有一些局限:例如三级C-H键难以被氘代。因此,开发新的氢氘交换策略,特别是发展新催化手段不但是有趣的化学问题,也具有潜在的应用价值。目前,西湖大学石航课题组发展了铑催化的苄位氢氘交换反应,该方法具有高度的化学选择性,并通过“中心手性→面手性→中性手性”的两次传递来实现立体构型的保持(图1)。


苄位氢(酸性小)需要强碱才能被攫取,并且该过程受位阻影响大,通常只适用于甲苯类底物;此外,芳香环的离域作用使得生成的负离子为平面结构,将丢失立体化学信息(图1)。作者设计利用过渡金属对芳香环η6配位来活化苄位氢,并通过理论计算发现:当[Cp*Rh(III)]2+与甲苯η6配位后,苄位氢的pka从43降至27.4(DMSO为溶剂);在Cp配体上引入强拉电子取代基CF3时,pka进一步降低至23.7(pka计算得到清华大学罗三中老师的指导)。

图1 经历攫氢-质子化过程的苄位氢氘交换

图2底物范围(详见正文)

通过实验探索,作者采用铑催化剂cat.9并以氘代丙酮或者氘代甲醇作为氘源,能够以较高氘代率得到苄位氘代的产物(添加剂:Li3PO4或NaNTf2),并且芳香环上的氢氘交换(傅克类型反应)被较好地抑制(图2)。该催化反应适用于一级,二级以及三级苄位C-H键,具有广泛的官能团兼容性,例如:卤素,羧酸,酰胺,酯基,胺基,吡啶等。对于复杂药物分子及其衍生物也能以较高的氘代率得到目标产物。作者进一步考察了具有苄位手性中心的底物,得到较高的立体构型保持,并且发现该方法同样适用于非对映异构体的构型保持(图3)。相关机理研究初步表明:在η6配合物中间体上发生的苄位攫氢(deprotonation)和质子化(protonation)都是从[CpCF3Rh(III)]的反面进行的(详见原文)。相关后续研究工作正在进行中。

图3 立体构型保持的氢氘交换

论文信息:

Rhodium-Catalyzed Stereoselective Deuteration of Benzylic C–H Bonds via Reversible η6-Coordination

Qi-Kai Kang, Yuntong Li, Kai Chen, Hui Zhu, Wen-Qiang Wu, Yunzhi Lin, Hang Shi


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202117381


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