Ni/NHC催化下酮与有机硼酸酯的快速对映体和化学选择性芳基化反应

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光学活性三级醇是一类重要的结构单元,通常存在于制药、农用化学品和生物活性天然产品中(图1A)。此外,它们还是合成具有挑战性的目标的通用构件,包括全碳四元立体中心。因此,化学界长期以来一直在寻找构建手性三级醇的一般方法。自从格氏反应被发现以来,金属有机试剂与酮的亲核加成反应一直被认为是合成无手性或手性三级醇最方便的方法。尽管在过去的一个世纪里,人们在羰基加成化学方面付出了巨大的努力,但仍然存在一些长期的挑战(图1B)。首先,使用高度碱性和亲核性的有机金属试剂,如有机镁、有机锌或有机铝,会使反应对官能团的耐受性降低。此外,这些有机金属的气敏性使它们的制备更加复杂。因此,这些方法通常不适用于高官能化化合物的直接转化或生物活性分子的后期官能化。

相比之下,有机硼亲核试剂的广泛可用性和稳定性赋予了Suzuki-Miyaura偶联特殊的官能团耐受性和极大的操作简单性,使其成为有机化学中最常用的反应之一。在此背景下,科学家设想用芳基硼亲核试剂取代难操作的有机金属化合物对酮的对映选择性加成方法将极大地促进手性叔醇的制备。然而,与醛加成反应形成鲜明对比的是,酮由于羰基的空间位阻增加和亲电性减弱,反应活性一般较低。此外,酮类化合物的对映面分化更具挑战性。事实上,尽管有各种关于醛的不对称芳基硼化反应的报道,但类似的酮加成反应的例子很少,而且很大程度上局限于电子激活的底物和分子内反应,或者导致低对映体选择性。尽管需要使用贵金属(铑)催化剂、芳基酮和芳基硼烷底物,邓、唐和他的同事最近报道了一个简单酮的高度对映选择性催化芳基化反应的例子。因此,对于手性三级醇的合成,在芳基硼酸酯的简单酮的基础上进行一种普遍的、实用的、对映体选择性的加成还有待建立。

近日,来自中国科学院上海有机化学研究所的施世良教授课题组描述了在Ni/NHC催化下芳基硼酸酯与简单酮的一种普遍的、高对映选择性的加成反应。重要的是,该方案被发现适用于一系列高度功能化的药物或来自生物相关分子的中间体。这篇文章发表在《德国应用化学》上。

作者首先在镍催化剂和CsF存在下,用苯基硼酸新戊二醇酯(PhBneo2a)处理模型底物2-丙酮(1a)。首先,测试了一系列常用的手性膦和NHC配体,发现它们对这种芳基化反应无效。然而,使用我们的ANIPE配体(L1/HCl,表1,条目1)得到了较好的结果;三级醇产物3a的定量产率为80% ee。使用较大的配体L2成功地传递了3a,对映体选择性提高了86%ee(条目2)。饱和的SIPE型和不饱和的IPE型配体都降低了对映体选择性(条目3-5)。与芳烃溶剂相比,乙醚和碳氢化合物溶剂的对映选择性略高(条目6-7),环己烷被选为在90%ee中生成3a的最佳溶剂。将反应温度降低到50摄氏度可以保持反应活性,并将对映体选择性提高到94%ee(条目8)。使用较大的苯基硼酸频那醇酯(PhBpin)也可以得到类似的反应结果(94%ee,条目9)。重要的是,作者发现2mol%的催化剂负载量就足以促进这一反应(条目10)。以MeONa为碱进一步筛选,得到3a的定量产率,ee95%(条目11)。另外,这个反应非常快,在50℃的条件下在10min内完成,以98%的分离收率和95%ee(条目12)。有趣的是,我们发现使用体积较小的配体(L6,含有26-二异丙基苯胺片段)和受阻较大的配体(L7,含有26-二苯羟基苯胺片段)都显著降低了反应活性(条目1314)。因此,作者得出结论,适当的配体空间位阻是芳基化反应快速进行的关键。

在优化的反应条件下,我们接下来考察了该芳基化反应中酮配对的共性。如图2所示,可用于商业用途的酮种类繁多,以良好到极好的产率和对映体选择性(70-98%ee)提供手性叔醇(3a-4s)。芳基甲基酮的使用提供了相应的产物,具有突出的对映体选择性(3a-3q91-97%ee)。此外,含有医药上重要杂环的底物,如吗啉(3e)、苯并呋喃(3r)、苯并噻吩(3s)、呋喃(3u3v)、噻吩(3x)、吡啶(3w)、吲哚(3t)、噻唑(3z)、咔唑(3y)和喹啉(4a)都是相容的。手性杂环叔醇(3r-4a)以较高的产率得到了手性杂环叔醇,对映体控制率为93-97%。除非环底物外,使用不同环大小的环酮(4b4d)和杂芳环酮(4e-4h)均可得到具有良好对映体选择性(94-98%ee)的产物。随后,探索了有机硼试剂底物的范围。如图2所示,作者发现富电子和贫电子的芳基硼酸酯(5a-h)和杂芳基硼酸酯(5i-p)都可以顺利地进行芳基化反应,得到高产率和对映选择性的产物(91-96%ee5a-p)。对镍催化剂具有许多敏感官能团的有机硼和酮底物都具有很好的耐受性。例如,在目前的反应条件下,各种亲电试剂,包括芳基氯化物、氟化物、醚类、酯类、腈类、酰胺类、烷基氯化物,在镍催化下的Suzuki竞争反应,以及苄基醇衍生物不希望发生的反应,都被顺利地避免了,这为进一步阐述提供了极好的机会。

对于复杂的天然产物或高度功能化的合成中间体的后期修饰,新方法的适用性是一个非常理想的特征,因为生物活性分子的类似物可以在不费力地从头合成的情况下制备出来。因此,从除草剂敌氟苯醚(6)、达克罗宁(7)和雷公藤甲素(8)得到的底物都在我们的芳基化条件下进行了芳基化反应,并且都成功地芳基化得到了高产率和对映体选择性(80-93%ee)的产物。复杂的碳水化合物和氨基酸衍生物,泛用于治疗高脂血症的药物也被应用到这个芳基化反应中。有趣的是,芳基甲基酮可以在二芳基酮(12)和大体积二烷基酮(14)的存在下选择性芳基化,这可能是由于空间位阻的原因。

接下来,进行了初步的机制研究,以探索可能的机制。通过简单地将NHC/Ni(0)配合物和酮混合来制备配合物16(3A)。具有14e构型的配合物16是不稳定的。添加二次配体如PCy3或含吡啶的酮可以稳定氧镍环,得到1718个具有16e构型的化合物。这些观察结果可能暗示了酮的η2配位激活和随后的氧化环化步骤。然后用PhBneo在50℃的无碱条件下处理16个小时,以78%的产率得到醇产物。值得注意的是,作者发现MeONa的加入加速了催化反应,这可能促进了转金属步骤。3B)。在没有过量碱(2mol%的碱用于原位生成Ni/NHC催化剂)的情况下,几乎没有观察到转化率,而使用0.5当量或更多的MeONa10min内完成了反应。根据以上结果提出了一个催化循环,如图3C所示,一个给电子的NHC螯合Ni(0)物种促进了酮羰基的η2活化和氧化环化,从而提供了氧镍循环。随后碱促进的转金属反应形成芳基-烷基镍络合物,该络合物经过还原消除得到醇类产物和下一个催化循环所需的Ni(0)催化剂。

综上所述,作者开发了一种通用、高效、高对映体和化学选择性的NHC/Ni催化酮的芳基硼化反应。快速反应和良好的对映体控制的关键是使用体积庞大的C2对称的手性NHC配体作为镍催化剂。这个过程可以容纳非常广泛的官能团和杂环,从容易获得和稳定的反应物中提供各种手性三级醇。除了直接的合成用途,预计这种罕见的对映选择性的η2配位酮的激活将激发其他具有挑战性的,重要的酮的不对称转化的进一步发展。




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