Angew. Chem. :镍催化酮的快速不对称芳基化反应构建手性叔醇

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手性叔醇作为一种重要的片段广泛存在于多种药物和天然产物中。有机金属试剂对酮的不对称加成反应是合成叔醇的最主要途径。但是金属试剂对水、湿气的敏感性使其制备、分离和纯化困难;金属试剂的高亲核性限制了加成反应的官能团兼容性以及在复杂反应底物上应用的可能性。使用温和、稳定的有机硼化合物作为亲核试剂可解决上述长期存在的一些问题。然而,简单酮的大位阻、弱亲电性、低活性、取代基位阻相近等特点,使得其高对映选择性加成仍非常困难。事实上,尽管醛的不对称芳基化反应有不少报道,酮不对称加成的例子较为少见,且局限于活化酮底物、分子内的反应或很低的对映选择性控制。2016年,汤文军和邓卫平教授等报道了唯一一例高对映选择性的芳基硼试剂与简单酮的加成反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4527),尽管使用的是贵金属铑催化剂,以及芳香酮和芳基硼酸酐做原料。

近日,上海有机化学研究所施世良课题组借助该组发展的一类手性氮杂环卡宾(NHC)ANIPE类配体与廉价金属镍结合形成复合物做为催化剂,以稳定、易得的有机硼试剂和酮为原料,成功实现了手性叔醇的通用、高效且高对映选择性的快速合成(大部分例子反应时间<10min)。不同取代类型的酮(芳香酮、杂芳香酮、环状酮及脂肪酮等)和有机硼酸酯均可适用。此外,该反应对酮羰基有很高的化学选择性,很多已知用于镍催化Suzuki-Miyaura偶联反应的亲电试剂,例如芳基氯、氟、醚、酯、酰胺、腈以及烷基氯等等均可以兼容。反应还可以兼容其他多种官能团和杂环,并可用于一些药物的后期官能团化修饰。

作者对反应的机理进行了初步研究。通过重要的镍杂三元环中间体的捕获及当量实验,以及碱作用的考察,提出如下的类似Suzuki-Miyaura偶联的反应机理:酮与NHC-Ni(0)发生η2-配位并氧化环合生成镍杂三元环中间体,与有机硼酸酯发生转金属作用得到芳基烷基镍物种,接着发生还原消除得到产物,同时催化剂NHC-Ni(0)再生。

总之,作者借助该课题组发展的手性NHC配体及对映选择性的羰基η2活化模式,解决了经典的羰基η1配位活化模式难以克服的困难,实现了对简单酮的不对称芳硼基化加成反应,为手性叔醇化合物的高效合成提供了新方法。这种羰基偶联反应模式,将为其他重要而又具挑战性的酮不对称催化转化提供新的可能。

论文信息:

Fast Enantio‐ and Chemoselective Arylation of Ketones with Organoboronic Esters Enabled by Nickel/NHC Catalysis

Yuan Cai, Lin-Xin Ruan, Abdul Rahman, Shi-Liang Shi


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202015021


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