on style="white-space: normal; line-height: 1.75em;">氮杂环丁烷（吖丁啶）是一类重要的饱和四元含氮杂环化合物，它不仅是有机合成中的重要原料、中间体、催化剂，也是氨基酸、生物碱、药物活性分子的重要结构单元。这类结构不仅有助于提高药物分子的动力学性质，还能够降低药物分子的毒性，但是其制备过程却非常困难。对于四元环分子的合成而言，现有的方法主要是利用光驱动的分子间[2+2]环加成反应，该反应可以快速合成环丁烷和氧杂环丁烷（噁丁环），但是要想合成氮杂环丁烷却颇具挑战（图1a）。迄今为止，还未报道过利用光驱动的分子间[2+2]环加成反应来制备氮杂环丁烷的通用策略，仅有的几个例子底物范围十分局限（图1b），并且通常需要高能的紫外光，从而降低了反应的官能团兼容性。
图1. 研究背景及该工作。图片来源：Nat. Chem.2019年，美国密西根大学化学系的Corinna Schindler教授课题组报道了分子内氮杂[2+2]环加成反应（图2a，Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7056–7061）。尽管该反应条件温和、底物兼容性好，但是该反应并不适用于分子间环加成反应，这是因为三线态苯乙烯主要进行Z/E异构化，并不能进行分子间环加成反应（图2b）。为了解决这一难题，Corinna Schindler教授课题组设想能否利用环状肟作为反应原料，在可见光的照射下将其激发到三线态。鉴于环状肟不能进行顺反异构，这样三线态中间体就可能与另一分子烯烃进行分子间[2+2]环加成反应，从而得到目标产物氮杂环丁烷（图2c）。近日，他们在Nature Chemistry 上报道了可见光驱动的分子间[2+2]环加成反应制备氮杂环丁烷，克服了紫外光所带来的各种问题。该反应操作简单、条件温和、底物适用性广。
Corinna Schindler教授（左四）课题组。图片来源：University of Michigan首先，作者选择1-己烯13和环状肟14作为反应底物，对反应条件进行了优化。在蓝色LEDs照射下，利用[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)（2.5 mol%）作为光敏剂、乙腈作为反应溶剂于35 ℃下反应20 h，以69%的收率得到目标产物15。在优化过程中，作者发现尽管环状肟14可以很好的参与反应，但是其他环状肟（如16、17）则完全没有活性（图2d）。随后，作者对比了不同光敏剂的反应活性，结果表明光敏剂18的反应活性最高，目标产物收率高达94%。通过分析不同光敏剂的反应参数，作者发现目标产物的收率和光敏剂的三线态能级相关，而与氧化还原电势的关联性不大（图2e）。当光敏剂的三线态能级（ET）低于60 kcal/mol时，几乎没有反应活性。这些结果也从侧面证明了光敏剂是通过能量转移而非电子转移来活化反应底物的。
图2. 分子间环加成反应的开发。图片来源：Nat. Chem.在最优条件下，作者考察了两种反应原料的底物范围。首先考察了环状肟的官能团兼容性（图3）。尽管该反应能兼容苯环（20、22）、含氮螺环（21）、醚（23）、酯基（24）以及炔基（25），以较好的收率（60-99%）得到氮杂环丁烷，其中15能以克级规模（5 mmol）制备，并且催化剂的负载量低至0.2 mol%。但是其核心骨架却存在一定的局限性（即环状肟的氮原子邻位上必须带有酯基）。此外，该反应还能耐受位阻较大的取代基（26）以及富电子芳基（27），分别以98%和88%的收率得到目标产物。值得一提的是，带有烯基的底物发生分子内环加成反应，以87%的收率得到三环氮杂环丁烷28。
图3. 环状肟的底物范围。图片来源：Nat. Chem.随后，作者考察了烯烃的底物范围（图4）。总的来说，该反应可以兼容不同种类的烯烃，比如常见的化工原料乙烯（30）、链状单取代端烯（31-38）、1,1-二取代烯烃（39、40）、环状烯烃（41、42）、四取代烯烃（43）、含氮、氧、硫杂环烯烃（44-49）、链状三取代内烯（50）、烯基醚（51）、烯基酯（52-54）以及烯基硅醚（55），以较好的区域选择性（8:1 r.r.- > 20:1 r.r.）和产率（46%-99%）得到氮杂环丁烷，但是非对映选择性较低（1:1 d.r. - > 10:1 d.r.）。同时该反应还可以耐受常见的官能团，比如氰基（31）、酰胺（32）、未保护的醇（33）、保护的氨基（34）、吡啶环（35）、磺酰胺（36）、硫醚（45）、硅基（55）、硼酸酯（56）以及三氟甲基（57）。
图4. 烯烃的底物范围。图片来源：Nat. Chem.接下来，作者对目标产物的衍生化进行了研究（图5）。现有商业化的氮杂环丁烷主要是3位带有取代基的衍生物，有关2位和4位取代的商业化衍生物则较少，而本文所发展的方法则可以快速合成2位、4位带有取代基的氮杂环丁烷（图5a）。另外，由于该方法的产物中含有一个氮氧单键，因此在还原条件（H2/Pd(OH)2）下，目标产物可以被进一步衍生为其他官能团（如内酯（59）、氨基醇（63）（图5b）。同时，产物中的酯基也可以选择性地转化为羧酸（64）、伯醇（65）、酰胺（66）以及叔醇（67）（图5c）。在强还原条件下，目标产物的四元环也可以进一步转化为内酰胺（68）和大环化合物（69）（图5d）。这些衍生化研究说明了目标产物可以作为中间体来合成其他官能团，进一步证明了该方法的合成价值。
最后，作者对反应机理进行了探索。根据作者最开始的设想，光敏剂被可见光激发到三线态后，通过能量转移将环状肟激发到三线态，然后与烯烃进行环加成反应（图6a）。对照实验表明光和光敏剂对该反应至关重要，稳态紫外可见吸收光谱表明在最优条件下，只有光敏剂在可见光范围内有吸收。荧光淬灭实验表明烯烃不能淬灭光敏剂的荧光，而环状肟则可以淬灭，这样就证明了激发态的光敏剂与环状肟之间有相互作用，而与烯烃无作用。由于反应活性与光敏剂的三线态能级相关而与氧化还原电势无关，因此该相互作用应为能量转移而非电子转移。正如之前所讨论的，在标准条件下，非环状肟因为顺反异构化过程不能参与环加成反应，而对于无酯基取代的环状肟，环加成反应也不能发生（图6b）。最后，作者发现，当用72的顺反异构体分别进行反应时，目标产物73的非对映选择性几乎一样，这样就证明了双键对三线态肟的加成是分步进行的，而非协同过程（图6c）。
图6. 反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.
在这篇文章中，Schindler课题组报道了可见光驱动的环状肟与烯烃的分子间[2+2]环加成反应合成氮杂环丁烷。该反应条件温和、官能团兼容性好、区域选择性高。虽然该反应对环状肟的结构限制性较强，但是目标产物可以很容易地衍生为其他常见的官能团。在同期的Nature Chemistry 中，Susannah Coote博士对该方法进行了高度评价[1]，但是她也指出了该方法所存在的问题，诸如产物的非对映选择性普遍较低，反应需要昂贵的光催化剂，这样就限制了该方法的大规模应用。尽管如此，考虑到氮杂四元环的重要性及该反应的各种优点，该方法在有机合成中仍具有非常重要的作用。Synthesis of azetidines via visible-light-mediated intermolecular [2+2] photocycloadditionsMarc R. Becker , Emily R. Wearing , Corinna S. SchindlerNat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0541-1
https://www.x-mol.com/university/faculty/7441. A light touch for complex products. Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0536-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-020-0536-y
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