在20世纪90年代，Tamaru和Mori两个基团率先实现了醛与1，3-二烯(特别是异戊二烯)在镍催化下的还原偶联反应。−5这种“异戊二烯基化”或广义形式的同烯丙基化反应的好处是条件温和，非对映选择性高(方案1A)。后来发现，不同的官能团如芳基取代基、硼酸酯、硅烷、或锡烷可以被放置在碳链上，从而扩大了转化的用途。前两个{attr}3131{/attr}例子使用SPINOL-衍生的亚磷酰胺(3，方案1B)或手性N-杂环卡宾将对称的1，4-二芳基二烯与醛偶联。同样，双烯4与某些醛在硅基硼烷存在下的不对称偶联以得到诸如5的产物是已知的(方案1C)，但是范围也相当有限。

在最近的一次全合成活动中，缺乏催化剂控制也浮出水面，我们试图利用镍催化的糖基醛的异戊二烯基化反应；然而，然而，无法借助于手性镍配合物改写某些底物的立体化学偏见，这标志着这种方法的固有局限性。近日，来自马克斯·普朗克煤炭研究所的 Alois Fürstner教授课题组报道了新的非对映选择性和对映选择性方法对单保护的邻二醇。

作者开始用 Ni(cod)2 作为催化剂和三乙基硼烷作为还原剂将甲硅烷氧基二烯 7 与氢化肉桂醛偶联。在没有配体的情况下未观察到转化。添加三苯基膦后，我们不仅观察到预期的“Tamaru 产物”8，而且还观察到比例为 1.2:1 的 1,2-二醇衍生物 9a。（图1）

这种方法除了立体化学优点之外，它还允许严格区分两个羟基，因为其中一个作为游离醇提供，而另一个带有保护基团。对于这个特性，这种方法很好地补充了传统方法。增加配体（PCy3、NHC、35 L1）的供体强度或转向双齿膦（BINAP）会抑制任何转化；更多的缺电子配体，包括亚磷酰胺 L2 和庞大的 TADDOL 衍生的亚膦酸酯 L3，36 表现更好，提供了良好甚至完全的选择性，有利于二醇 9a，尽管转化率和 ee 较低。事实证明，切换到环二磷氮烷配体 L4 是关键。通过 (i) 在配体的 BINOL 亚基 (L5 和 L6) 的 3,3'-位置处放置取代基，(ii) 改变胺部分 (L7)，(iii) 使用八氢-BINOL (L8)，以及 (iv) 用 VANOL (L9) 替换 BINOL。39 尽管制备和筛选了大约 40 种不同的手性环二磷氮烷，其中许多在合成上非常具有挑战性，但 ee 的总体上很差，并且两者都没有结果 >可以获得 40% 的转化率和 >40% 的 ee。

作者首先使用L6研究外消旋反应，看看是否有任何相关范围。直链 (9a-9d) 和支链 (9e-9f) 烷基醛表现良好，甚至空间位阻新戊醛的产率仍为可接受的 40%（9g；方案 2）。同样，芳香醛和杂芳香醛证明反应与各种极性取代基如酯、腈和酮的相容性（有关其他功能，请参见方案 5）。糠醛也产生了极好的结果，而噻吩-2-甲醛由于镍催化剂的亲硫性而反应缓慢。吡啶-2 甲醛在标准条件下未能反应，这也可能是因为杂原子供体位点充当 Ni(0) 的竞争配体。

使用 (Z) 构型的甲硅烷氧基二烯 (10) 导致非对映选择性的明显逆转，如形成顺式构型的二醇衍生物 11a 和 11b（方案 3）所示。此外，三取代的二烯 12 以 91% 的收率提供了单一非对映异构体形式的产物 13（对于对映选择性版本，参见方案 5）；该结果证明，即使 C-C 键的形成现在发生在二烯醇硅烷伴侣的头端而不是尾端，原始 Tamaru 异戊二烯化 4 的高 1,3-反选择性特征仍保留在新的二醇合成中。

类似于 Tamaru 同烯丙基化的机理，作者提出新反应通过镍诱导的二烯醚 45 和醛的氧化环化进行，得到镍环 14（方案 4）。庞大的环二磷氮烷主链决定了负载催化剂上反应伙伴的相对取向，从而避免了庞大的配体和二烯醚上的氧取代基之间的空间冲突；该阵列解释了 1,2-二醇产物的形成。与此概念一致，空间上要求较低（但仍具有反应性）的配体如 PPh3 会导致产物混合物。非对映选择性是由醛的 R 基团的位置决定的：当赤道取向时，可以防止穿过金属环的不利的 1,3-二轴相互作用；这可能包括与镍上的配体 L 的跨环碰撞，因为笨重的环磷氮烷 L6 需要比细长的 PPh3 更好的 dr值。路易斯酸性三乙基硼烷的配位通过降低羰基的电子密度来帮助环化；此外，随后将乙基转移到镍上是准分子内的，因此更容易。β氢化物消除然后产生乙烯和氢化镍物质 15，它们经历还原消除以释放产物 16（在后处理过程中 B-O 键水解后产生 17）并再生催化活性镍 (0) 物质。

作者接着开发了对映选择性变体（图 2）。由于文献先例12（见方案 1B），包含 SPINOL 主链的配体 L10 和 L11 得不到好的对映选择性。同样，包括 L12-L14 在内的基于 BINOL 的亚磷酰胺被迅速排除，尽管它们在不对称催化方面有出色的记录。使用 VANOL 亚磷酰胺衍生物 L15, 获得了第一个有希望的结果，它产生了 55% ee 的产物 18a。作者进一步修饰了配体，最终用L17得到了好的结果。

然后使用这些条件来调查对映选择性反应的范围。从化合物 13、18a 和 18b 的结果可以明显看出，已选择用于初步筛选的氢化肉桂醛可以得到很好的结果。改变二烯醚上的 O 保护基团几乎不会改变获得的 ee（比较 18a/18b、18c/18d 和 19a/19b）。相比之下，将温度进一步降低至 -40 °C 对芳基醛有显着影响，但代价是产率下降（见 18e 和 19f）。测试了具有不同空间和电子特性的各种芳基醛。带有给电子、中性和弱吸电子取代基的底物获得了优异的 ee。由强吸电子 4-CF3 基团（18k，78% ee）引起的较差结果揭示了当前催化剂体系的局限性，即使在 -60 ℃ 下进行反应也无法改善（30% 产率，82 % ee）。相比之下，富电子糠醛表现非常好，以优异的产率和选择性提供产品 18m。

总之，作者发现了一种基于二烯醇醚和醛的镍催化还原偶联的单保护邻二醇的合成，该方法表现出不寻常的区域选择性过程，并且可以选择性地访问产物的任一非对映异构体。使用笨重、相对缺电子的磷配体，包括环二磷氮烷 L6 和 VAPOL 亚磷酰胺 L17，证明是解锁这种转变的关键。二醇产物的一个氧上甲硅烷基或苄基的存在应该允许选择性官能化；因此，新方法很好地补充了传统的催化不对称新途径，后者通常提供两个未受保护的邻位羟基。重要的是，合成二醇产品都可以以始终出色的非对映选择性和通常优异的对映选择性与一系列烷基和芳基醛获得。

DOI:10.1021/jacs.1c07042