酚类是天然产品、医药和功能材料中有价值的构件，可以从各种不同的芳基前体合成，但不能直接从苯甲酸合成。传统的极性或自由基{attr}3221{/attr}不能合成苯酚。极性脱羧的高活化势垒通常需要140℃或更高的反应温度以及底物上的邻位取代基。传统的自由基芳烃脱羧速率慢(大约比脂肪族对应的速率慢三个数量级)，导致不希望发生的副反应超过高效脱羧反应。因此，目前还没有一种通用的方法可以直接从苯甲酸中获取酚。在这里，作者团队报道了第一个苯甲酸脱羧羟基化的通用方案。苯酚的合成是通过羧酸铜中配体到金属电荷转移(LMCT)的自由基脱羧来实现的，该过程产生芳基自由基，随后被铜捕获，然后从芳基铜(III)中C-O还原消除。脱羧羟化遵循作者团队最近提出的通过羧酸铜进行自由基脱羧碳金属化的概念。该方法克服了与传统的苯甲酸脱羧相关的挑战，实现了一种迄今未知的转化，并可用于后期功能化。

99%以上的苯酚生产基于异丙苯过程，异丙苯与氧气自由基氧化裂解生成苯酚和丙酮。通过过渡金属催化的交叉偶联和C-H活化反应可以制备更复杂的苯酚。这种方法的常见起始原料包括芳基重氮盐、芳基卤化物、芳基硫盐、芳基硼酸、芳基硅烷、芳烃和芳烃本身。虽然苯甲酸丰富、稳定、可从商业来源获得，但通过脱羧直接裂解C-C键并形成C-O来获得苯酚很困难。苯甲酸的脱羧C-C和C-杂原子键的形成大多是通过过渡金属介导或催化的热脱羧碳金属化反应，生成芳基金属中间体用于还原消除。然而，活化势垒(24-30 kcal/mol)需要强反应条件和活化邻位取代基，从而使势垒降低3-5 kcal/mol。简单苯甲酸与活化邻位取代基的脱羧醚化反应是在145℃以正硅酸盐为氧源的Ag/Cu双金属催化剂上实现的。作者团队还未发现其他一般的苯甲酸脱羧C-O键形成反应。自由基脱羧反应在活化势垒约为8-9 kcal/mol时进行得更快，可得到合成上有用的芳基自由基。通过这一途径活化的脂肪酸已成功地用于自由基加成反应、碳金属化和自由基交叉反应。然而，即使自由基芳香族脱羧反应的势垒很低，其他反应，如氢原子抽提(HAT)和反向电子转移(BET)甚至可能更快，并导致不想要的反应性。苯甲酸的自由基脱羧已成功地与反应性自由基受体如(杂环)芳烃、丙烯酸酯或二硼物种反应，但不能生成C-O键，即使事先活化活化的酯也是如此。

由于传统的脱羧策略到目前为止还不能成功地解决苯甲酸的脱羧羟基化反应，作者团队尝试用铜配体到金属电荷转移(LMCT)的新概念来解决这个问题。作者团队小组报道了一种概念上不同的苯甲酸脱羧交叉偶联策略，该策略将光诱导铜配体-金属电荷转移(LMCT)所实现的低势垒自由基脱羧过程与随后的碳金属化结合在一起，得到了可能的芳基铜(III)配合物(图1B)。光介导的LMCT从羧酸盐到铜可以形成自由基，铜减轻了不希望发生的副反应，并可能将芳基自由基捕获到铜上。基于作者团队通过铜LMCT进行氟化的研究结果，作者团队在此报道了首次从苯甲酸中合成酚类化合物，方法是对原位生成的铜羧酸盐进行辐照，然后水解生成的芳酯，例如治疗杜氏肌营养不良的药物阿托鲁仑的脱羧羟基化反应，在1 mmol规模上分离收率为62%(图1C)。 

在作者团队的苯甲酸脱羧氟化反应的发展过程中，作者团队发现了一个非常有效的脱羧碳氧键形成反应(省略氟化物)。芳基羧酸盐既可以作为底物，也可以作为亲核剂，以接近定量的产率生成同位偶联苯甲酸酯(图2A)。然而，以苯甲酸为限制剂，这种转化的理论产率限制在50%。为了防止牺牲一半的底物，作者团队试图确定一种适合作者团队策略的外源性氧基亲核试剂。氢氧化物、酚氧化物和烷氧化合物关闭了有效的脱羧反应，这可能是由于羧酸盐与铜的配位竞争超过了羧酸盐，这就排除了有效的羧酸盐与铜的LMCT。脂肪族羧酸盐的氧脱羧化产率很低，可能是因为它们的脱羧反应速度比苯甲酸盐快得多。脂肪族羧酸盐的氧脱羧化产率很低，可能是因为它们的脱羧速度比苯甲酸盐快得多。芳基羧酸盐在C-O对所有其他氧基亲核试剂的成键事件进行分析。假设底物和亲核芳基羧酸盐都与铜配位，则两者也将进行LMCT以生成羧基自由基。克服这一难题的理想方案是亲核羧基以比底物羧基更慢的速度进行脱羧。相反，亲核羧基应该进行快速反向电子转移(BET)或氢原子提取(HAT)来改造可以起到亲核作用的酸(图2B)。

富含电子的4-甲氧基苯甲酰氧基的脱羧反应比电子中性的苯甲酰氧基的脱羧反应慢一个数量级，这可能是由于芳烃上适当位置的给电子体的共轭增强了Ar-COO键所致。与这一假说一致，作者团队确定噻吩-2-羧酸酯(TC)是最有希望的偶联伙伴(图2C)。硫原子的π电子给予应该会增强C-COO键的活性。用2a、CuTC和Cu(OTf)₂混合在MeCN中照射紫光发光二极管，酯基2c的转化率为51%，酯2c的转化率为20%，其中底物既是自由基供体又是亲核基团，相当于2a的总质量转化率的91%。在没有分离酯的情况下进行水解，总收率为70%的酚2，连同20%的起始原料。未检测到TC的氧脱羧基产物，TC原脱羧基含量小于10%，与作者团队的设计一致。而其他来源的TC也提供了产物，噻吩-2-羧酸铜(CuTC)的催化效果最好，因为它抑制了原脱羧反应，提高了酯化反应的转化率。作者团队推测CuTC的优势这可以通过CuTC物种捕获芳基自由基，然后CuII氧化生成芳基铜(III)TC用于C-O还原消除来解释。这个过程(去质子化、脱羧氧合和水解)可以在同一锅中进行，但是在加入铜之前，苯甲酸的初始去质子化形成它们的锂盐通常会产生更高的产率，这与形成有效的LMCT的羧酸铜是一致的。由于反应混合物的不均匀性，低浓度(25 MM)是促进光透射所必需的。

无论是贫电子底物还是富电子底物，如4氰基苯甲酸(3)和3,5-二甲基苯甲酸(13)都能与TC竞争提供相应的酚类(表1)。电子中性苯甲酸酯(由于缺乏电子偏置而经常存在热脱羧问题)，或电子缺乏苯甲酸酯(由于其高氧化电位而经常存在氧化自由基脱羧问题)，表现良好。杂芳基羧酸盐，例如异烟酸羧酸盐(6,14)和喹啉酮-2-羧酸盐(15)也是相容的。对芳基卤化物(2,25,27,31)，氧化敏感醛(10)，烯醇酮(18,28)，杂环(1,6,7,14,24)，磺酰胺(16,17,19,24)，酰胺(22)，醚(12,31)和腈(3,8,29)等官能团有很好的耐受性。烷基酯(9)是耐受的，因为芳基酯更容易裂解。几个复杂的小分子(1,9,17,24,31)在后期的脱羧羟基化进一步证明了它的合成用途。综上所述，包括具有多种官能团的富电子苯甲酸缺乏电子的底物、(杂)芳基羧酸和几个复杂的小分子。然而，底物如苯甲酸含有大的邻位取代基和一些杂芳基羧酸盐，产率较低。强烈的配位或可氧化的官能团，如酚和胺是不能容忍的。剩余的质量平衡主要由起始物质组成，例如，不脱羧或作为氧亲核试剂的苯甲酸。

作者团队认为，辐照铜(II)羧酸盐导致羧酸盐到Cu^II电荷转移(LMCT)(图3A)。随后O-Cu^II键的均解产生芳氧基自由基，该自由基脱羧得到芳基自由基，可立即被铜捕获。当Cu^IITC的LMCT相应地进行时，TC由TC自由基通过BET或HAT重新生成。观察到4-氟苯甲酸锂(2a)和Cu(OTf)₂的混合物以及CuTC和Cu(OTf)₂的混合物在其UV/Vis吸收光谱中都在370-470 nm处有显著的吸收，这归因于羧酸铜(II)的LMCT波段(图3B)，这支持了铜(II)羧酸盐的两个LMCT步骤。LMCT波段与紫色LED发射重叠。通过LMCT生成底物的芳氧基自由基是通过6-内三角分子内自由基环化生成内酯33(图3C)和通过苯捕获自由基生成4-甲氧基苯甲酸酯(36)来支持的(图3C)(图3D)。通过LMCT生成底物的芳氧基自由基是通过6-内三角分子内自由基环化生成内酯33(图3C)和通过捕捉苯生成4-甲氧基苯甲酸酯(36)来支持的。通过从相同的自由基捕获实验中分离4-甲氧基1,1’-联苯(35)来支持芳氧基的脱羧反应(图3D)。生成的芳基自由基被Cu^IITC络合物捕获，或被Cu^ITC捕获，然后被Cu^II氧化，在这两种情况下都提供芳基铜(III)TC用于C-O键的还原消除。铜辅助捕获芳基自由基，然后从芳基铜(III)配合物中进行C-O还原消除以生成芳基TC酯是一个已知的过程。随着反应的进行，反应混合物的UV/Vis光谱中以Cu^II为基础的d-d跃迁带(550 nm-900 nm)的持续减少支持了Cu^II向Cu^I的还原(图3E)。

综上，本文报道了首次在35℃由苯甲酸通过光诱导配体-金属电荷转移(LMCT)自由基脱羧碳金属化反应合成酚类化合物的脱羧羟基化反应。芳香族脱羧羟基化反应条件温和，底物范围广，具有广阔的应用前景。

doi.org/10.1002/anie.202108971

Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 1-7