交叉偶联反应彻底改变了C-C键结构的样貌，在天然产物，药物，农用化学品和官能化聚合物的合成方面具有广泛的应用。尽管由于必需的强亲核试剂的不稳定性、碱性和缺乏官能团兼容性而存在局限性，格氏试剂或有机锂试剂与羰基化合物的偶联仍然是最常用的合成反应之一(Scheme 1A)。Barbier型反应和Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联是有吸引力的，因为它们避免处理空气和湿度敏感的有机金属试剂，并且已经在许多复杂的环境中使用，虽然反应范围通常有限于sp³的情况下将烷基片段插入脂肪族烯醇化的醛。

过渡金属催化的还原偶联反应是一种将有机卤化物原料输送到羰基化合物的有吸引力的方法，这种方法不需要预成型的有机金属试剂。迄今为止，使用化学计量还原剂将醛与有机卤化物偶联可由Cr、Rh、Co和Ni催化，但当前方法通常仅限于芳基、烯丙基或炔丙基卤化物和芳香醛。用活性较低的sp³类似物催化脂肪族醛的转化仍然是一个合成挑战。脂肪族醛通常表现出反应性减弱，相互竞争的烯醇化反应导致副产物的形成。此外，与sp²杂化卤化物相比，未活化的烷基卤化物由于反应性较低和不良的副反应（例如反应性中间体的均偶联或竞争性β-H消除）而不是合适的偶联物。

烷基羧酸的广泛可用性使该底物类别成为此方法的有吸引力的偶联剂。在最近的研究中，Baran、Weix和其他人广泛探索了氧化还原活性酯（RAE）在各种碳-碳和碳-杂原子键成键反应作为羧酸衍生{attr}3102{/attr}前体。虽然过去的工作基本上不包括脂肪族、烯醇化醛与sp³烷基片段的特定组合，但Reisman、Blackmond和Baran最近报告了一种有吸引力的电化学Cr催化的醛与氧化还原活性酯的交叉偶联，包括两个与初级RAE的这种组合示例(Scheme 1B)，但是还没有描述脂肪族醛与简单sp³烷基片段催化结合的一般方法。

为了填补这一领域的空白，作者实验室最近描述了一种催化过程，该过程涉及脂肪族醛与烷基溴化物的还原偶联，其途径是通过从醛、氯化硅和低价镍衍生的α-硅氧基烷基镍中间体进行(Scheme 1B)。为了解决该方法的限制，包括底物使用、范围和产量，作者现在探索了更广泛可用的底物类别在脂肪族醛催化偶联中的效用(Scheme 1C)。本研究的主要重点是脂肪族醛与氧化还原活性酯的偶联，提供了从简单羧酸前体衍生的多种产品类型。此外，还描述了醛和烷基甲苯磺酸酯或环氧化合物之间还原偶联的初步实例。这种方法组合提供了一种策略，其中烷基片段来自羧酸、醇或烯烃，从而大大扩展了醛功能化过程可用的前体的范围。

作者的初步研究旨在开发醛1a与羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯2a的催化还原偶联(Table 1)。对反应参数的系统研究表明，Ni(COD)₂和双噁唑啉（BiOx）的组合以良好的产率（91%）分离出所需产物3a。对照实验表明，镍催化剂是反应进行所必需的，而其他镍源只能导致中等的产率(Table1, entries 2, 11, and 12)。配体（BiOx）、还原剂（纳米Zn）、1,5-己二烯和氯化锂也在成功转化中发挥了关键作用(entries 3−6)。配体筛选显示，与其他常见配体相比，BiOx具有独特的效果(entries 13−14)。值得注意的是，烯烃添加剂可以显著提高效率，1,5-己二烯证明最有效(entries 5, 8−10)。此外，使用纳米粉末Zn（40−60nm）提高产率(entry 7)。当催化剂负载量降低时，产率降低(entry 15)。

在最佳条件下，作者试图确定反应范围(Table 2A)。各种1°和2°羧酸转化为相应的NHPI酯，并与醛1a有效偶联。一系列官能团耐受性良好，包括酮（3h，3i，3ab）、酯（3j，3x）、N-Boc（3y）、N-tosyl（3z）和烯烃（3g，3v，3ac，3ad）。使用醋酸衍生的RAE 3c也可以有效地添加简单的甲基。值得注意的是，一些潜在的反应性官能团，包括烷基氯化物3k和芳基溴化物3l，在当前条件下保持完整，为后续交叉偶联提供了机会。受保护的醇（3f，3ac）和醚（3m，3t，3u）也是合适的偶联物，允许构建多元醇基序。此外，杂环化合物包括吡啶（3o）和吲哚（3p）以及一系列次级氧化还原活性酯（3q−3z）也很容易被调节。该方案可扩展至5 mmol，以81%的分离产率获得所需产物3。

在确定RAE的范围后，注意力转向脂肪族醛成分的范围(Table 2B)。具有β-支链的空间位阻醛，如异戊醛（3af）和香茅醛（3ag），是有能力的偶联物。α-支链醛（3as−3au）也能在不降低效率的情况下交付所需的产品。苄基醚（3ah）、硅基醚（3ai）、缩醛（3aj）、炔烃（3ak）和邻苯二甲酰亚胺基团（3ar）也可以耐受。具有已知参与过渡金属催化转化的官能团的底物，例如芳基氯化物（3al）、芳基溴化物（3am）和芳基硼酸酯（3an），顺利地提供所需产物，而无竞争反应性。值得注意的是，杂环底物，如吲哚（3aq），同样适用于这种反应性。因此，该方法在存在大量活性官能团（包括酮）的情况下活化醛的范围和化学选择性相当广泛，解决了羰基加成经典方法的一个重要局限性。

虽然该方法在羧酸衍生RAE中展示了相当大的范围，但作者认为利用简单醇和烯烃衍生的烷基前体将进一步扩大该策略的实用性和范围(Table 3)。为了能够使用醇前体，作者探索了使用烷基甲苯磺酸酯作为偶联剂。对反应条件进行简单的修改，坐着的催化系统可以激活C−O甲苯磺酸键，以良好的产率提供所需产品，并具有诱人的官能团兼容性，包括酯（5b）、醚（5c）和呋喃（5d）(Table 3)。

为了利用烯烃原料，作者考虑使用环氧化物作为烷基前体(Table 3)。经过对反应参数的广泛研究，实现了一种有效的方法，以良好的产率获得所需的硅基保护的1,3-二醇，耐受一系列官能团，例如呋喃（7c）、醚（7d）、芳基溴化物（7e）和炔烃（7f）。该方法进一步多样化了该方法可获得的产品类型范围，1,3-二醇通过基于环氧化物的方法获得。

含有RAE 8的环丙烷的开环产物3g和化合物9的比例为92:8，环丙烷环完好无损(Scheme 2A)。在涉及己烯基转移的实验中，观察到11/12比与催化剂负载量的直接线性关系(Scheme 2B)。这些实验与涉及自由基中间体的机理相一致，类似于先前对含卤代烃或氧化还原活性酯的镍催化过程的研究。类似地，在环丙烷甲醛（13）的偶合中观察到开环现象，导致产物14仅作为Z异构体(Scheme 2C)。在这种情况下，作者将环丙烷单元的开环归因于一个镍催化过程，该过程涉及15的中间物，可能涉及由Et₃SiCl促进最初的低价镍物种氧化加成到乙醛。采用化学计量比Ni(COD)₂但缺乏锌还原剂的实验导致产物3a的高收率形成，表明参与产物形成的关键有机镍中间体不需要在镍中心还原，而是锌还原剂参与催化剂再生(Scheme 2D)。 

基于这些实验和先前研究的见解，作者提出了一个与上述发现一致的机理图(Scheme 3)。醛1和硅酰氯氧化加成Ni(0)生成Ni(II)硅氧烷基络合物。先前已经描述了与II相关的物种，作者对醛-烷基卤化物偶联的前期研究表明特征性副产物，其最好的解释是II的参与。加入自由基VI至II提供Ni(III)的物种，其经历快速还原消除以形成产品3和Ni(I)物种IV。IV与RAE 2的组合导致V和自由基VI与物种II重组。上述步骤与观察结果一致，即Ni(0)在不含锌的情况下形成产物，说明相应Ni(I)络合物的中间体还原并不严格要求循环。此外，上述来自RAE 2的自由基中间体的证据与提出的机理途径一致(Scheme 2A,B)。

Ni(II)络合物V转化为Ni(II)硅氧烷基镍中间体需要锌的净双电子还原和醛和氯化硅的氧化加成。通常调用的Ni络合物还原为Ni(0)络合物完成催化循环，尽管这一可能性必须在Diao等人最近的工作中加以考虑，这表明与其他常用吡啶基配体的相应Ni（II）配合物相比，Ni(II) BiOx配合物更耐还原。在V中邻苯二甲酰亚胺取代基的存在以及V与醛和氯化硅的相互作用可能会影响纳米锌粉的还原性能。鉴于这些复杂性，V到II转化的确切性质需要进一步研究。

RAE 2自由基的生成被描述为涉及Ni(I)物种IV，类似于Baran在酸酐与氧化还原活性酯偶联方面的研究(Scheme 3)。在没有锌的情况下生成产物的效率表明，镍催化剂能够调节氧化还原活性酯的分解(Scheme 2D)。作者观察到锌和Et₃SiCl快速促进RAE 2的分解；然而，如Baran之前所述，镍催化剂的存在具有保护作用，与不加镍催化剂的对照实验相比，降低了转化率。Rousseaux最近的研究为还原芳基化反应提供了证据，表明TMSCl和Zn促进自由基的形成。作者的研究可能涉及氯硅烷在几个步骤中的作用，包括醛活化和/或氧化还原活性酯分解，但尚未明确阐明介导氧化还原活性酯自由基形成的活性剂，尽管需要相对较高的镍催化剂负载量可能源于镍在减缓竞争性Zn/R₃SiCl介导的RAE分解中的保护作用。1,5-己二烯添加剂可能阻止催化剂分解和/或抑制生产催化途径以外的竞争性副反应。

综上所述，已开发出一种高效的脂肪族醛与氧化还原活性酯的脱羧烷基化反应。该方法适用范围广，可容纳多种官能团，产量高，实验简单，可扩展。这一过程被扩展到包括烷基甲苯磺酸酯或环氧化物与脂肪族醛的还原交叉偶联，从而提供了广泛的衍生自羧酸、醇或烯烃的前体。这种醛的初步机理实验−氧化还原活性酯偶联与醛的初始活化相一致，生成α-硅氧烷基镍物种，作为氧化还原活性酯生成的自由基捕获的关键中间体。未来的工作将包括进一步研究这些转化的机制，扩大日益复杂的应用范围。