催化转化在现代化学中是一种必不可少的方法，特别是在单个合成序列中组合实现多个催化转化。尽管这种方法有许多潜在优势，但设计多催化过程仍带来了一些挑战，其中最具挑战性是反应组分的相容性。催化剂、底物、形成的中间体和产物以及其他试剂必须具有协同作用，才能实现有效的过程。近年来，过渡金属催化剂与有机催化剂的结合取得了重大进展，并开发了一系列有效的方案。这些过程之间的区别可以根据用于转换基底的激活模式来确定。协同催化代表了其中一种模式，依赖于各自催化剂同时激活底物内的两个独立官能团。

在过去的二十年中，对映体纯叔胺路易斯碱已被证明是合成手性积木的有效催化剂。在这一领域，异硫脲催化剂已通过利用酰基铵、α，β-不饱和酰基氨和C(1)烯酸铵中间体的反应性得到广泛开发。近年来，利用异硫脲和过渡金属开发合作催化程序已成为一个热门的研究领域。这些方法通常使用C(1)烯醇化铵中间体，由电子效率高的芳基酯生成，使用原位释放的芳氧基促进催化循环。这些催化生成的亲核试剂已与钯、铱和铜衍生的亲电试剂结合，分别由Snaddon、Hartwig和Gong的工作证明(图1A)。

异硫脲和钯催化剂的组合也被用于促进串联烯丙基胺化/[2,3]-sigmatropic重排，而协同钌和异硫脲催化剂被用于促进仲醇的DKR。在这些过程中，通过异硫脲与过渡金属共催化剂的配位成功避免了催化剂失活，但观察到与金的不可逆结合，产生了可分离的手性Au I和Au III异硫脲{attr}3183{/attr}。

在钯催化转化的潜在底物中，乙烯基环丙烷(VCPs)参与(3+2)环加成反应已被广泛探索，尤其是自Tsuji及其同事的开创性工作以后更是吸引了科学家们的广泛关注。Trost及其同事报道了该转化的第一个催化对映选择性变体，使用阿兹内酯衍生的Michael受体作为反应伙伴和手性膦配体诱导不对称性。此后，人们开发了一系列变体，包括硝基烯烃、α、β-不饱和酮酯和亚胺、活性吲哚和苯并呋喃，以及用作Michael受体的未取代丙烯酸酯，使用简单的α、β-不饱和酯目前代表了广泛接受的限制。Vitale、 Jørgensen、 Wang和Rios的详细说明了钯和仲胺催化剂的合作使用，以促进VCP开环和与烯丙基的正式(3+2)环加成反应(图1B)，手性有机催化剂-1负责对映体诱导。基于这些先例，近日，来自圣安德鲁斯大学的Smith教授课题组证明了利用α，β-不饱和酰基铵中间体与钯催化的乙烯基环丙烷开环相结合来促进α，β-不饱和酯的对映选择性形式(3+2)环加成的可行性(图1C)。在这种情况下，将从VCP生成两性离子钯π-烯丙基中间体，α，β-不饱和酰基铵中间体通过异硫脲催化剂与α，β不饱和芳酯的N-酰化制备，分子间的(3+2)环加成，然后是芳氧基催化剂的转换，提供所需的环戊烷产品。

作者首先二氰基取代的乙烯基环丙烷2和β-CF3取代的α，β-不饱和对硝基苯酯3在室温下用(2S，3R)-hyperBTM 5和Pd(PPh3)4在CH2Cl2中进行反应（表1）。环戊烷4是两种非对映异构体（67:33 dr）的不可分离混合物，对映选择性低（58:42 er，条目1），产率为59%。作者对溶剂，催化剂，等条件进行了筛选。作者还研究了异硫脲（2S，3R）-5作为其HCl盐的使用（条目10）。与使用游离碱（条目4）相比，观察到立体选择性显著提高，表明盐添加剂在这一协同过程中发挥了重要作用。进一步研究了盐添加剂（20-30 mol%）对反应立体选择性的影响，并用（R）-BTM 6代替了传统的盐添加剂(S)-TM·HCl 7。无论阳离子（条目11-14）的性质如何，含卤化物离子的盐都会产生较高的非对映选择性，LiCl是最佳选择。为了证明所开发的协同催化过程的实用性，该反应在克级进行，以78%的分离产率得到环戊烷4（1.49 g），并具有良好的非对映体和对映体选择性（95:5 dr，93:7 er）。

在确定最佳协同催化条件后，通过改变α、β-不饱和酯以及VCP反应组分（表2），研究了该方案的通用性。在完成催化过程后，通过添加MeOH和DMAP进行额外的原位衍生，以得到相应的甲酯产品，因为通常证明这些产品比相应的PNP酯更稳定。与药物相关的二氟膦酸基团CF2P(O)(OEt)231也可以耐受，尽管用MeOH衍生和纯化很困难，以中等产率得到11，>95:5 dr，但对映选择性降低（81:19 er）。

该方法的局限性表明，当R2=Me时，观察到产品收率和对映体控制降低（94:6 dr，73:27 er），而当R2=Ar时，未获得到任何产物，都是原料。接下来探讨了VCP反应组分的变化，使用1,3吲哚二酮取代的VCP，螺环产物19的产率适中，为40%，但具有良好的立体选择性（68:32 dr，89:11 er）。

然后使用顺丁烯二酸酯和CF3取代的a，b-不饱和PNP酯衍生物22和23(方案1)，研究了烯烃构型对产物收率和立体选择性的影响。在这两种情况下，当使用(Z)-烯酸酯时，相应的环戊烷产物12和8以高dr值和与(E)-烯酸酯相同的对映体系列获得，但er降低(分别为91：9 er和86：14 er)。作者根据观察到烯烃构型对立体化学结果的影响和相关文献的查阅，进行了一系列控制反应来探测烯酸酯异构化。反应监测表明，添加BTM6(20mol%)或NBu4OPNP(1当量)，(Z)-马来酸22异构化相对较慢，24小时后分别得到13：87和53：47的(Z)：(E)-烯酸酯混合物，但表明异构化是可行的。(Z)-马来酸22用BTM6(20mol%)和NBu4OPNP(1当量)处理。导致快速异构化，在2小时内得到3：97的(Z)：(E)-烯醇酸酯混合物。为了证明PNP酯功能的关键作用，对照反应表明，马来酸二乙酯与BTM 6(20mol%)或NBu4OPNP(1当量)或两者同时处理，24小时后没有异构化。进一步的研究使用19F{1H}核磁共振谱来监测(Z)-CF3取代酯23在BTM6(20mol%)处理后的原位异构化。观察到快速异构化在1小时内生成14：86的(Z)：(E)-烯醇酸酯混合物，但使用该技术无法检测到中间体。综上所述，这些观察结果与这种异构化过程的可能机制是一致的，该异构化过程涉及(R)-BTM 6与(Z)-22或(Z)-23的初始N-酰化反应，以得到相应的a，b-不饱和酰基铵离子对25。随后对硝基苯酚(或潜在的(R)-BTM6)的可逆共轭加成，随后的键旋转和消除，将导致热力学上有利的(E)-烯酸酯。

作者接下来对反应产物进行了转化以表现其实用价值。

     作者基于对钯π-烯丙基和α，β-不饱和酰基铵催化的理解，提出了以下机理（方案3）。

       本文描述了α，β-不饱和酰基铵中间体在双协同催化过程中的首次应用。在催化Pd(PPh3)4 (5 mol%)和(R)-BTM 6（20 mol%）存在下，乙烯基环丙烷和α，β-不饱和对硝基苯酯的同时活化有助于分子间的（3+2）环加成反应生成官能团化环戊烷。添加LiCl（30 mol%）对于高非对映选择性和对映选择性至关重要。α，β-不饱和酯中的β-吸电子取代基是实现最佳反应性所必需的，这使得当前的方法与现有的对映选择性过程相辅相成。

DOI：10.1002/anie.202202621