- A+
近年来，基于炔酰胺的不对称催化反应受到越来越多的研究关注。其中，绝大部分不对称催化炔酰胺的反应构建的是中心手性化合物且需要使用过渡金属催化剂。通过阻旋作用产生的轴手性是手性中很重要的一部分，相应的轴手性化合物可作为不对称催化反应的{attr}3225{/attr}催化剂或金属的配体。目前，不对称催化炔酰胺合成轴手性化合物尽管已有几例报道，但是这些反应均需要使用贵金属催化剂且只能获得中等对映选择性。因此，发展新型非金属催化炔酰胺构建高对映选择性的轴手性分子备受期待。
近日，叶龙武教授课题组基于先前课题组有关手性Brønsted酸催化炔酰胺的去芳构化反应（Nat. Chem. 2021, 13, 1093）和动力学拆分反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164; Nat. Commun. 2019, 10, 3234）的研究基础，以手性磷酸作为催化剂，成功实现了手性磷酸催化炔酰胺阻旋选择性5-endo-dig环化反应合成轴手性吲哚化合物（图1c）。
图1. 不对称催化合成轴手性吲哚化合物 图2. 底物拓展 图3. 底物拓展表二 图4. 轴手性吲哚衍生物合成与应用 图 5. 反应机理 图 6. 手性控制模型 在最优条件下，作者对底物适用范围进行了探究。对于不同的电子效应和位阻效应的底物，该反应都可以很好的兼容，以优异的产率和对映选择性构建轴手性吲哚化合物（图 2、3）。值得指出的是，对于其他大位阻取代的底物也可以以中等到良好的对映选择性得到相应的产物。此外，轴手性吲哚产物2x与2aa通过一次重结晶就可以得到优异er值的产物（图 3）。以上结果说明该反应具有较为广泛的底物普适性。 为了检验该轴手性吲哚化合物的实用性，作者分别从高对映选择性的产物2x与2aa出发，通过简单的化学转化分别得到相应的硫脲化合物3g和膦化合物3j，并且er值在这两个过程中均完全保留。由图4可见，这两个化合物可分别作为有机催化剂和钯的手性配体实现不对称催化反应。这说明基于该轴手性吲哚骨架的化合物在不对称催化反应中具有一定应用前景。 作者设计了质谱实验，进一步探究了该反应的机理。结合理论计算、前期研究工作结果，作者提出了基于烯胺中间体的反应机理，并以生成化合物2b为例给出催化循环图（图5）。首先，手性磷酸和炔酰胺1b反应得到烯胺中间体5。此时，由于环化过程中磷酸的环己基与叔丁基的位阻作用导致对映异构过渡态TS6的能垒低于TS10（图6），所以将发生对映选择性地环化过程，随后质子转移得到高对映选择性的目标产物。值得一提的是，中间体5可以通过质谱捕捉到。 综上所述，该工作利用手性磷酸与炔酰胺反应生成烯胺中间体，随后发生阻旋选择性环化反应。温和条件下，原子经济性和高对映选择性地合成了轴手性吲哚化合物。实现了首例非金属催化炔酰胺合成轴手性化合物。并系统地进行了机理和立体控制的研究。此外，基于该轴手性吲哚骨架在不对称催化领域具有一定的应用前景。 论文信息 Synthesis of Axially Chiral N-Arylindoles via Atroposelective Cyclization of Ynamides Catalyzed by Chiral Brønsted Acids Ze-Shu Wang, Lu-Jing Zhu, Cui-Ting Li, Bin-Yang Liu, Prof. Dr. Xin Hong, Prof. Dr. Long-Wu Ye 文章的第一作者是厦门大学的2021届博士生王泽树和浙江大学的硕士生朱路静。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202201436
目前评论：0