研究背景

羰基化合物的 α-官能团化是羰基化学中的一类重要反应。通常羰基化合物可通过烯醇化，与亲电性官能团反应实现 α-官能团化，其 α-碳表现出亲核性。与此相反，羰基 α-碳极性反转可以赋予羰基化合物非天然的 α-亲电性，为羰基化合物 α-官能团化提供了另一种的反应模式。到目前为止，化学家们已发现卤素、高价碘、过渡金属、以及其他氧化试剂，可实现羰基 α-碳的极性反转。

浙江师范大学彭勃课题组长期致力于芳基亚砜和芳基高价碘的重排反应研究。为构建新型重排前体，该课题组提出了"组装/脱质子"的策略。该策略将一步反应拆解为多个步骤，由此实现对每步反应的精准控制，从而能够构建出非传统的、结构新颖的不稳定重排前体，进而发展出新的重排反应。例如芳基高价碘与 2-噁唑啉，即可通过 “组装/脱质子”的方式，构建出含有手性辅基的重排前体，以此实现芳基高价碘的不对称[3,3]-重排（图 1, 式 1）。仔细观察"组装/脱质子"过程所构建的重排前体，不难发现该过程已经实现了 2-噁唑啉的 α-碳极性反转。因此，作者设想能否借助"组装/脱质子"策略， 构建极性反转的 2-噁唑啉，在规避中间体重排的同时，引入亲核试剂以此捕捉极性反转的 2-噁唑啉，实现其极性反转的 α-官能团化反应（图 1, 式 2）。与高价碘试剂相似，硫鎓盐试剂同样具有可调的亲电性和氧化性。常被用于调控有机官能团的反应性。例如，化学家们发展了三氟甲基、乙烯基、芳基/杂芳基和炔基等一系列硫鎓盐试剂。因此，作者选用硫鎓盐探索这一极性反转反应。

为了验证极性反转设想，作者首先选用 4-甲氧基苯胺为亲核试剂，硫鎓盐为氧化剂，DBU 作碱，探索 2-噁唑啉 1a 的 α-胺化反应。根据“组装/脱质子”策略，作者对反应进行了逐步优化（表 1）。研究表明：多数烷基亚砜作氧化剂效果不佳（entry 1）；而大部分芳基亚砜能给出一定量的产物（entries 2-3 和5）。其中，二芳基亚砜 2m 效果最佳 (entry 4)。这得益于 2m 独特的电子特性，使得 2m 不仅可被酸酐亲电活化，还可以兼容后续的反应条件。随后，作者证实了碱在反应中的必要性，并锁定 DBU 为最优碱（entries 6-8）。进一步细微调整每一步的反应温度和反应时间，可以观察到产率的明显变化，展现出“组装/脱质子”策略在反应精准控制方面的优势（entries 9-19）。最终，作者在最佳条件下得到了 84% 的产率（entry 10）。

随后，在最优反应条件下，作者考察了反应的底物适用范围（表 2）。研究发现，该反应具有优异的官能团兼容性。硅醚保护基、烷基碘、腈基、酯基等官能团在该反应中均能较好兼容。值得注意的是，容易被高价碘试剂氧化的烯基、炔基和吲哚基也能兼容于该反应。亲核试剂的研究表明，除芳香胺以及脂肪胺之外，烷基和芳基硫醇、苯酚衍生物、β-二羰基化合物也适用于该反应。值得一提的是，该反应还可以用于复杂分子色瑞替尼(LDK378)的后期修饰。

作者将反应放大到克级规模，产率未见明显变化，并定量回收了氧化剂 2m 的还原产物 2m'，这展现出该方法的实用性(图 2a)。借助同样的极性反转策略，作者还将亲核官能团引入 2-噁唑啉底物中，实现了分子内反应，由此构建出 N-取代的氮丙啶和吡咯烷类化合物，这为杂环化合物提供了一种新的合成方法(图 2b)。通过简单的醇解反应，目标产物可转变为 α-N 或 α-S 取代的甲酯类衍生物 (图 2c)。此外，作者还将手性辅基引入 2-噁唑啉，探索了不对称反应的可能性。反应给出了一定的非对映选择性，证实了发展羰基化合物的不对称极性反转的可行性(图 2d)。

基于 DFT 的 计算结果，作者推测反应主要历程如下包括：亲电活化、组装、脱质子、亲核加成和二次脱质子这五个阶段（图 3）。两个反应物的“组装”步骤的活化能最高（14.3 kcal mol-1），因而成为为整个反应的决速步骤。此外，较高的热力学驱动力（90.2 kcal mol-1）推动了该反应的进行。

基于前期重排研究中的“组装/脱质子”策略，作者实现了硫鎓盐介导的 2-噁唑啉的 α-极性反转反应，为羰基化合物的极性反转反应研究提供了新思路。该成果以“Sulfur(IV)-Mediated Umpolung α-Heterofunctionalization of 2-Oxazolines” 为题，发在在英国皇家学会旗舰期刊 Chemical Science 上。

• Sulfur(IV)-Mediated Umpolung α-Heterofunctionalization of 2-Oxazolines
  Qifeng Zhang, Yuchen Liang,  Ruiqi Li, Ziyi Huang, Lichun Kong, Peng Du* (杜鹏，浙江师范大学), Bo Peng*(彭勃，浙江师范大学)
  Chem. Sci. , 2022
  http://doi.org/10.1039/D2SC00476C

  

  
  

张琪峰 硕士研究生

浙江师范大学

张琪峰，浙江师范大学生化学院，硕士研究生。主要从事硫鎓盐介导的羰基极性反转研究。

粱俞辰 博士研究生

浙江师范大学

粱俞辰，浙江师范大学生化学院，博士研究生。主要从事重排反应的理论计算研究。

彭勃 教授

浙江师范大学

彭勃，浙江师范大学 教授，教育部青年长江学者。2004 年，获南京理工大学本科学位；2010 年，获得大连理工大学博士学位（导师：包明 教授）；2011 至 2014 年，先后在德国马普研究所和美国伊利诺伊大学香槟分校开展博士后研究；2015 年至今，任浙江师范大学教授。主要从事基于不稳定中间体构建的非传统重排反应研究。

杜鹏 讲师

浙江师范大学

杜鹏，浙江师范大学，讲师。2008-2012 年，青岛科技大学，本科；2012-2015 年，苏州大学，硕士；2015-2020 年，大连理工大学，博士（导师：吕小兵 教授），2021 年至今，任浙江师范大学讲师。研究兴趣在于手性高分子材料的精准合成以及新型重排反应的探索。