摘要：分子内炔烃酰胺化是一种合成有价值的环状烯酰胺的直接方法。过去，尽管在该领域取得了一些进展，但是在合成六元环以及实现更大的氮杂环的前环化时，实现精确区域控制仍然是颇具挑战性的。这篇文章报道了NiH催化的炔基二恶唑酮的分子{attr}3188{/attr}化，其具有优异的内选择性，可以合成一系列六至八元内环烯酰胺。机理研究表明，在此体系中起催化作用的是Ni(I)，通过区域选择性顺式镍氢化、烯基镍E/Z异构化和以Ni为中心的内层硝烯转移进行。作者发现烯基镍异构化关键步骤是通过η²-乙烯基过渡态来实现的。将所得内环烯酰胺非对映选择性改性为高度功能化的δ-内酰胺支架，证明了该方法的合成价值。

炔烃分子内C-N键的形成及功能化是一种有价值的合成转化，可合成广泛存在于天然产物和药物中的特殊N-杂环支架。传统方法依赖于通过π-配位的不饱和C-C键的活化，这通常是需要采用贵价过渡金属作催化剂的（方案1a）。尽管已经取得了一些进展，但与酰胺尤其是一级酰胺的环化仍然具有挑战性，因为它们的亲核性比较差，同时可能会受到竞争性O-环化的影响。这一过程的另一个主要困难是实现精确的区域控制（内环化或是外环化），因为随着产物环尺寸的改变，区域选择性往往变得不可预测。例如，反应物的结构有细微改变都会严重影响5-exo-和6-endo-dig之间的竞争。此外，当要形成六元或更大的环时内环化途径受限，通常需要连上某些特定官能团以实现内选择性。

最近的一些研究进展激发了人们使用金属氮卡宾构建C-N键的兴趣。其中，二恶唑酮被认为是一种功能强大且具有活性的酰基氮卡宾前体和一级酰胺的极性反转替代物。这种试剂的使用可以构建一系列分子内酰胺化反应，不仅可以实现外层C-H插入还可以实现烯烃和炔烃的功能化，从而得到传统方法无法获得的无保护β-内酰胺和γ-内酰胺。作者所在团队最近报道了铱催化的炔基二恶唑酮卤酰胺化反应，它倾向于外环化顺式选择性形成Z-(卤乙烯基)-内酰胺（方案1b）。尽管取得了一些进展，但在这种方法中，内环化仍然很难实现，因为所涉及到的外层金属氮卡宾转移本质上促进了氮插入到近端不饱和碳位置。

在此，作者报道的结合烯基镍异构化的NiH催化可以进行炔基二恶唑酮的分子内酰胺化（方案1c）。此方法能够区域选择性地获得六至八元内环烯酰胺，拥有之前的方法无法达到的环尺寸和选择性。该反应底物适用范围广，区域选择性优异。实验和计算研究表明，Ni(I)催化在此反应中起作用，并且关键的烯基镍异构化可能通过η²-乙烯基过渡态实现。

作者首先基于之前所做的NiH催化的二恶唑酮和炔烃的分子间酰胺化寻找可用于烯基镍异构化的NiH体系，而后作者设想了选择性分子内炔酰胺化反应的路径。首先炔基二恶唑酮的镍氢化反应通过顺式加成产生关键的烯基镍物种Ⅰ和Ⅰ'。对于I'而言，直接与内部二恶唑酮基序进行Ni中心偶联，得到外环化产物V'（图1，底部）。对于Ⅰ，烯基镍中的Ni位于不能与氮官能团配位的几何构型中（图1，顶部）。在没有外部偶联源的情况下，作者设想烯基镍异构化将是高度可行的，如方案2b中所证明的，其将连续产生烯基镍II并最终通过涉及Ni-氮卡宾III的内层氨基转移得到所需的内环化产物。

随后，作者以苯基取代的炔基二恶唑酮3为模板底物进行了最佳反应条件的筛选，最佳反应条件如表1中条目8所示。

在得到了最佳反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究。各种（杂）芳基取代的炔烃都可以优异的进行内环化，官能团耐受性也极佳。在苯基的对位有取代时，甲氧基，甲基，叔丁基，氯，三氟甲基，酯，硝基都能够很好的被耐受。苯基邻位和间位上的甲氧基也可以很好的被兼容，苯并噻吩也能很好反应。核心骨架上引入取代基时也能很好反应。在当前反应条件下，炔烃部分的取代基为烷基也是可行的。合成更大的内环烯酰胺如七元环或是八元环也获得了成功。

最后，作者检验了有长烷基链的炔基二恶唑酮的反应性（方案4）同时获得涉及顺式镍氢化的证据。作者进行了如方案4中所示的实验，获得了十二元内环烯酰胺(E)-41和(Z)-41的混合物。前一种异构体可能通过顺式加氢和直接环化形成，而后者则在顺式加氢与环化之间又经历了烯基镍异构化。该结果表明，所提出的涉及顺式加氢和烯基镍异构化的反应途径是非常合理的。

在机理方面，作者假设了Ni(Ⅰ)催化循环，排除了Ni(Ⅱ)途径。为了验证这一猜想，作者研究了Ni(Ⅰ)和Ni(Ⅱ)配合物对模板底物42 的反应性（图2a）。实验结果表明，Ni(Ⅰ)配合物可以催化活化42，以高产率得到43，而采用Ni(Ⅱ)配合物时绝大部分的底物都没有反应。这些结果表明，在目前使用的条件下，Ni(II)对二恶唑酮的氧化活化能力较差，NiH催化的酰胺化反应很可能进行Ni(I)途径。

为了进一步验证基于Ni(I)的机理及其中的烯基镍异构化的可能性，作者试图从(L4)Ni(I)Br中得到之前假定的Ni(I)氢化物和烯基Ni(I)，从而证明这些物种参与到了催化体系中（图2b）。随后作者通过NMR和EPR测试证明了的Ni(I)氢化物和烯基Ni(I)的存在。

作者接下来研究了烯基镍异构化是如何发生在Ni(I)催化体系中的。作者先是通过氘代实验否定了质子化机理的可能性，随后又提出Ni(I)体系中的烯基镍异构化将以单分子方式进行。为了阐明这一途径，作者以炔基二恶唑酮3和最佳联吡啶配体L1为模型结构进行DFT计算（图3）。沿着反应坐标探索各个点之后，作者找到了异构化过渡态int1-TS。与int1相比，发现计算得到的int1-Ts的结构发生了显着变化，Ni中心更靠近变得高度扭曲的β-碳单元（图3b）。作者认为这种结构变化源于Ni(I)的给电子作用，这会损害烯基C-C键的双键特性促进向Ni中心的反馈形成η²-乙烯基过渡态结构。的确，int1和int1-TS的优化结构表明，Ni-C(α)变得更具双键性质，而C(α)-C(β)变得更像单键（图3b）。

最后作者以内环烯酰胺4为例进行了合成应用。使用Pd/C进行氢化，铜催化氧化，基于γ-和δ-碳的亲核和亲电特性，进行了无金属的氧氟化以及铜催化的氧三氟甲基化。随后作者用甲基取代的内环烯酰胺进行了氢化，又将氧三氟甲基化产物进行脱氧处理。

总之，这篇文章报道了了NiH催化的炔基二恶唑酮的分子内酰胺化，实现了区域选择性获得六至八元内环烯酰胺，官能团相容性好。机理研究表明，Ni(I)氢化物可能作为当前过程中的主要催化剂参与催化循环，其通过炔烃顺式镍氢化，烯基镍异构化，二恶唑酮的氧化活化和内层硝烯转移内选择性形成C-N键。关键的烯基镍异构化步骤是通过η²-乙烯基过渡态实现的。该方法的合成优点已通过高度官能化的δ-内酰胺的非对映选择性合成得到证实。

DOI:10.1021/jacs.2c03777