Macrolactonization大环内酯化反应总结

大环内酯是天然产物和药物分子中一类非常重要的结构，许多大环内酯抗生素都具有显著的疗效。

在有机合成中，大环内酯化反应通常需要在较低的浓度下进行，否则容易发生分子间的反应。

大环内酯的合成中常常会用到的反应包括Aldol反应、RCM反应、过渡金属催化的偶联反应等用于碳碳键的形成，再就是各种形成酯键的反应，有一些经典的人名反应和方法（推荐一篇2013年的综述：DOI：org/10.1021/cr300129n），这里向大家简单介绍几种常用的反应。

Corey-Nicolaou大环内酯化

Corey-Nicolaou酯化是有机合成大师E. J. Corey和K. C. Nicolaou发展的酯化方法，通过形成硫酯活化羧基端，该反应及其改进版条件温和，操作简便，产率良好，而且可以通过加入Lewis酸来提高反应产率，缺点在于硫酯有较难闻的味道，反应后产生过多的三苯氧磷不利于纯化，现在采用的较少。

Keck大环内酯化

    Keck大环内酯化是在Steglich酯化（DCC、DMAP）中加入DMAP-HCl盐，提高了质子转移效率，从而提高了酯化反应的收率。

Steglich酯化

        The Steglich Esterification is a mild reaction, which allows the conversion of sterically demanding and acid labile substrates. It's one of the convenient methods for the formation of tert-butyl esters because t-BuOH tends to form carbocations and isobutene after a subsequent elimination under the conditions employed in the Fischer Esterification.

Mechanism of the Steglich Esterification

DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and the carboxylic acid are able to form an O-acylisourea intermediate, which offers reactivity similar to the corresponding carboxylic acid anhydride:

The alcohol may now add to the activated carboxylic acid to form the stable dicyclohexylurea (DHU) and the ester:

In practice, the reaction with carboxylic acids, DCC and amines leads to amides without problems, while the addition of approximately 5 mol-% DMAP is crucial for the efficient formation of esters.

N-Acylureas, which may be quantitatively isolated in the absence of any nucleophile, are the side products of an acyl migration that takes place slowly. Strong nucleophiles such as amines react readily with the O-acylisourea and therefore need no additives:

A common explanation of the DMAP acceleration suggests that DMAP, as a stronger nucleophile than the alcohol, reacts with the O-acylisourea leading to a reactive amide ("active ester"). This intermediate cannot form intramolecular side products but reacts rapidly with alcohols. DMAP acts as an acyl transfer reagent in this way, and subsequent reaction with the alcohol gives the ester.

Yamaguchi大环内酯化

       Yamaguchi大环内酯化是用2,4,6-三氯苯甲酰氯先和底物中的羧酸反应，通过形成混合酸酐的方式活化羧基端，进而在碱性条件下关环构建内酯环的，该反应产率高，操作简便，副反应少，普适性好，是最常用的大环内酯化方法。操作过程一般是先形成混合酸酐，再将混合酸酐的溶液慢慢加入到4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP的甲苯或者苯的回流溶液中。

       该反应既可以用于普通酯的生成，也可以用于内酯的生成。对于大环内酯的生成尤为有效，所以在现代天然产物全合成研究中得到非常广泛的应用。

Shiina 大环内酯化

       羟基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina试剂)，催化量的缩合剂(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三级胺，在温和的条件下进行大环内酯化的反应。

       最开始利用酸性条件的方法是需要加热才能反应完全，碱性方法只需在室温条件下就可以反应完全。与需要加热回流条件的Yamaguchi法相比，该方法活性更高。并且此方法可以用于二级醇底物。此外，该试剂不仅能用于大环内酯化反应，同样可以用于分子间的酯化，酰胺化反应。

      大环内酯化的方法有很多，实际合成中都是根据具体底物选择适合的方法，虽然也有先分子间酯化后通过碳碳键形成关环的策略，或者活化羟基端再关环（如Mitsunobu反应），但更多的都是将羧基端活化形成酸酐、硫酯等，羟基端再去进攻活化的羧基端，易离去基团离去，进而关环形成内酯的。但整体来说，Yamaguchi大环内酯化和Keck大环内酯化还是用的最多的，条件温和，操作简便，产率优良，是大环内酯合成中首选的方法。